日本人特有のゲノム変異に基づく難治性血管病の病態解明と新規創薬ターゲットの検索

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肺動脈性肺高血圧症(pulmonary arterial hypertension:PAH)は若年女性に好発する指定難病であり「告知番号86」として指定されている。PAH難病登録患者数は本邦では約4000名で、PAH患者の背景疾患として結合組織病や先天性心疾患などがあるが、全体の約3/4は原因を特定できない「特発性PAH」である。有効な治療法がなかった時代、診断からの平均余命は約2.8年と極めて予後不良な疾患であった。PAH発症に至る分子機構の大半は不明であり、根本的な治療方法は現在も確立していない。申請者の研究チームは、もやもや病の発症感受性遺伝子変化であるring finger protein 213 (RNF213)のR4810Kバリアントが、健常人集団と比較して日本人PAH患者に多く認め、従来の肺血管拡張薬では治療反応性が乏しく、生命予後不良因子であることを報告した。またRNF213 R4810KバリアントはPAHや末梢性肺動脈狭窄症、もやもや病など、全身の様々な血管病変の発症と関連しており、「RNF213関連血管病」という新規疾患概念を提唱した。病態解明に向けて、ヒトのR4810Kバリアントに相当する、Rnf213 R4828Kバリアント陽性マウスをCRISPR-Cas9システムを用いて作製した。10%低酸素負荷を行うと有意なPAHを発症し、Rnf213 R4828Kバリアントが疾患感受性遺伝子変化であることを証明した。またR4828K陽性マウスの肺でマイクロアレイ解析を行うと、野生型と比較して、炎症性ケモカインである因子Xが有意に発現していた。因子Xはがんの発生と関連しており、肺動脈血管細胞の異常増殖に関連している可能性が示唆された。ヒトのRNF213 R4810Kバリアント陽性患者の肺組織でも因子Xは上昇しており、PAH発症に関連するシグナルを今後検証する。