Identification of novel causative gene mutations and targets for treatment in pulmonary arterial hypertension

肺动脉高压新致病基因突变和治疗靶点的鉴定

基本信息

  • 批准号:
    20J11500
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.22万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2020-04-24 至 2022-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

肺動脈性肺高血圧症(PAH)は生命予後不良の難治性稀少疾患であるが、発症メカニズムの多くは不明であり、病態全容解明・病態進行機序解明に向けての探索が重要である。我々はヒト検体を用いた次世代シークエンサー(NGS)解析を施行し、細胞骨格や細胞接着に関与する有力な新規発症原因候補遺伝子としてRing finger protein 213 (以下RNF213)を見出した。RNF213の多型変異であるR4810K変異を有する患者は、既知のPAH発症原因遺伝子である2型骨形成タンパク受容体(BMPR2)遺伝子変異を有する患者より生命予後不良であり、RNF213 R4810K変異への治療介入の重要性が示唆された。本研究ではRNF213 R4810Kの機能をin vivoで解析し、RNF213に関連したシグナルの異常によってPAHが発症する機構を解明し、分子標的薬のターゲット検索を目的とした。ガイドRNA、ss-ODNのデザインを行い、Rnf213 R4810K変異陽性マウスを作製した。Rnf213 R4810K変異陽性マウスは常酸素下での飼育ではPAHを発症しなかった。Rnf213 R4810Kヘテロ変異マウスは、野生型マウスと比較して、3か月間の10%低酸素環境曝露後の右室収縮期圧、右室左室重量比が有意に高値であり、PAHの所見を認めた。また肺病理のEVG染色では有意な中膜壁肥厚を認めた。Rnf213 R4810Kホモ変異マウスも右室収縮期圧、右室左室重量比は高値の傾向にあり、肺動脈中膜は有意な肥厚を認めた。肺のマイクロアレイ解析ではRnf213 R4810Kヘテロ変異、ホモ変異マウスともに、細胞周期や細胞接着を制御する複数の因子において有意な発現増減を認めており、RT-qPCRでも同様の増減を確認した。今後新規治療ターゲットとして、阻害薬を用いた実験を検討している。
Pulmonary motor-induced pulmonary hyperemia (PAH): after life, poor treatment of rare diseases, diseases, symptoms, diseases, diseases, We use the NGS to analyze the cause of the disease, and then analyze the cause of the disease. We will use the following RNF213 to analyze the cause of the disease. RNF213 polymorphisms, R4810K, patients, known causes of PAH's disease, bone formation of type 2, receptive body (BMPR2), bone formation, patients with poor life, RNF213 R4810K, the importance of treatment and intervention. In this study, RNF213 R4810K was used to analyze in vivo, RNF213 was used to detect PAH syndrome, and molecular markers were used to determine the molecular level. The RNA, the ss-ODN, the line, the Rnf213 R4810K, the sex, the phone, the line, the line, the Rnf213 R4810K sexual disorder was induced by normal acid, and PAH syndrome was induced by normal acid. Rnf213 R4810K, wild type, right ventricle, right ventricle, right ventricle and left ventricle after exposure to 10% low-acid environment in 3 months, the weight ratio of right ventricle and left ventricle, the weight ratio of right ventricle and left ventricle, and what PAH saw. Lung pathology, EVG staining, intentional media wall hypertrophy. In Rnf213 R4810K, the weight ratio of right ventricle to left ventricle was significantly higher than that of right ventricle, and the medial membrane of pulmonary motility was intentionally hypertrophic. Rnf213 R4810K, cell cycle, cell cycle and cell cycle. In the future, new laws and regulations will be used to prevent and cure the disease.

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
新規疾患概念:RNF213関連血管病の提唱と個別化医療実現への課題
新疾病概念:RNF213相关血管疾病的提出及实现个体化医疗的挑战
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Song Seunghoan;Hayashi Masahito;平出 貴裕
  • 通讯作者:
    平出 貴裕
Novel concept of RNF213-associated vascular diseases: poor prognostic factor in pulmonary arterial hypertension.
RNF213相关血管疾病的新概念:肺动脉高压的不良预后因素。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    平出 貴裕
  • 通讯作者:
    平出 貴裕
Genetic Testing in Pulmonary Arterial Hypertension: Challenge for Precision Medicine.
肺动脉高压的基因检测:精准医学的挑战。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    得居千照;堀越耀介;Takase Hiroshi;竹内敦人,他 KamLAND-Zen Collaboration;平出 貴裕
  • 通讯作者:
    平出 貴裕
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知道了