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ラミン変異拡張型心筋症の治療候補化合物の探索と薬効機序の解明

寻找治疗核纤层蛋白突变的扩张型心肌病的候选化合物并阐明药物疗效机制

基本信息

批准号：
21K16082
负责人：
伊藤正道
金额：
$ 3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16082/
关键词：
拡張型心筋症 iPS細胞 DNA損傷 LMNA変異創薬ラミン変異

项目摘要

本年度は、昨年度から引き続いてLMNA変異拡張型心筋症（DCM）患者から樹立したiPS細胞由来心筋細胞（iPSCM）を用いてDNA損傷マーカーγH2AXの評価を指標とした化合物スクリーニングの実験を継続し、LMNA変異を有する心筋細胞においてDNA損傷の蓄積を軽減する化合物の探索、およびその生体内における効果検証を行った。まず、昨年度中に実施したスクリーニングの結果同定されたビタミンD2(VD2)が、in vivoのモデルにおいてもDNA損傷の軽減や心機能改善に有効であるかを検討した。当初解析対象としていた、重症なDCMを来すLMNA変異（p.Q353R変異）と相同な変異をノックインしたマウスを作成したところ胎生致死であったため、別のDCMをことが知られているナンセンス変異をノックインしたマウス（p.R225X変異）を作成し解析を行った。このマウスは出生時には大きな異常は認めないが、生後3か月程度で心筋細胞におけるDNA損傷の蓄積と、心機能の低下、心拡大が確認された。このマウスに、生後2か月頃からvitamin Dアナログを8週にわたり腹腔内投与したところ、心筋細胞におけるDNA損傷マーカーの蓄積が抑制され、心機能の低下も抑制されることが判明し、心保護的な効果が確認された。さらに、構築したスクリーニング系に別の化合物ライブラリーをアプライした。その結果、複数の化合物がヒットし、再現性を検討した結果、CPI1205（ヒストンメチル化酵素阻害剤）, WM8104(ヒストンアセチル化酵素阻害剤)等が有用な可能性が示唆された。来年度はスクリーニングを継続するとともに、これらの化合物の薬効解析等を実施する。

This year, we started to explore compounds that reduce the accumulation of DNA damage in LMNA heterotrophic cardiac muscle disease (DCM) patients and establish iPS cells derived from cardiac muscle cells (iPSCM). The results of the survey conducted in the middle of last year were consistent with those of the study on DNA damage reduction and cardiac function improvement in vivo. The original analysis of DCM is different from that of the original analysis. This is the first time that a person's heart has been damaged, and the third time that a person's heart has been damaged. 2 months after birth, vitamin D was injected into the abdominal cavity, and the accumulation of DNA damage in cardiac muscle cells was inhibited. In addition, the structure of the system is different from that of the compound. The results of the study, the comparison of multiple compounds, the reproducibility of the results, CPI1205 (chemical inhibitor), WM8104 (chemical inhibitor) and other useful possibilities were shown. In the future, we will carry out the analysis of the chemical compounds.

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

東京大学医学部附属病院循環器内科　研究部門　疾患iPS研究グループの研究内容

东京大学医院心血管内科疾病iPS研究组的研究内容

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

東大病院プレスリリース　重症拡張型心筋症の病態を解明し新たな治療標的を同定

东京大学医院新闻稿：阐明严重扩张型心肌病的病理学并确定新的治疗靶点

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

循環器病領域における疾患iPS細胞の臨床応用のこれまでとこれから

疾病iPS细胞在心血管疾病领域临床应用的过去与未来

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
医学のあゆみ
影响因子：
0
作者：
Miura K;Matsuura K;Yamasaki Itoyama Y;Sasaki D;Takada T;Furutani Y;Hayama E;Ito M;Nomura S;Morita H;Toyoda M;Umezawa A;Onoue K;Saito Y;Aburatani H;Nakanishi T;Hagiwara N;Komuro I;Shimizu T.;伊藤正道
通讯作者：
伊藤正道

Impaired Vitamin D Signaling Causes LMNA Mutation-related Cardiomyopathy

维生素 D 信号传导受损导致 LMNA 突变相关心肌病