コハク酸-HIF1α経路を介した心不全抑制メカニズムの検討

通过琥珀酸-HIF1α途径抑制心力衰竭的机制研究

• 批准号: 21K16101
• 负责人: 西村 晃一
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16101/
• 关键词: 心不全; 新規心不全モデル; SGLT2阻害薬; トホグリフロジン; コハク酸; 心機能; 心臓組織代謝物; HIF-1α

近年EMPA-REG OUTCOME等の大規模臨床試験においてSGLT2阻害薬が2型糖尿病患者において心血管死亡率や心不全入院率を低下させることが報告され、SGLT2阻害薬が心不全治療薬として注目されるようになったが、この心不全改善のメカニズムに関しては基礎実験データが乏しく、ほとんど解明されていない。本研究ではマウスにおいて横行大動脈縮窄術による代償性肥大心モデルに、非選択的β受容体作動薬であるイソプロテレノールを加えることにより、非代償性不全心への移行を再現する新規心不全モデルを用いて、トホグリフロジン投与による心不全への影響を検討した。結果、新規心不全モデルにおいてはトホグリフロジン投与による左室収縮能の低下または左室拡張期径の拡大の抑制は認められず心機能に対するトホグリフロジンによる改善は認められなかった。分子レベルでもNppa、Collagen1、Collagen3などの病的な心筋肥大や線維化を促進する遺伝子発現を改善することは確認されなかった。しかし、臨床試験で確認された心不全改善メカニズムにSGLT2阻害薬による心臓組織代謝物の変化が関わっている可能性を探索するため心臓組織のおけるメタボローム解析を行い、TCA回路の構成代謝物であるコハク酸が、マウス不全心で低下し、トホグリフロジン投与により回復していることを見出だした。

In recent years, EMPA-REG OUTCOME and other large-scale models, such as SGLT2, have blocked patients with type 2 diabetes, cardiovascular mortality, heart failure, admission rate, low heart rate, heart failure, heart failure, In this study, there is a wide range of activities, such as large-scale, non-elective β-capacitive, non-selective, non-elective, non-selective, Results: the results showed that the heart failure rate was significantly lower than that of the control group (P < 0.05). Results: the results showed that the heart failure rate was significantly lower than that of the control group. Results: the results showed that the heart function of the new standard was significantly lower than that of the left ventricle. Molecular diagnosis of Nppa, Collagen1, and Collagen3 disease is associated with cardiac hypertrophy, which facilitates the improvement of cardiac myomegaly. Please make sure that your heart is not completely improved, and that your SGLT2 is blocked. You have to explore the possibility of changing your heart. You can explore the possibility that your heart will be changed. Your heart will be analyzed. Your TCA circuit will be formed into a generation of products. Your heart will be low. I don't know what to do. I don't know. I don't know.