病的心肥大におけるセマフォリン受容体プレキシンB1の機能解明

阐明信号蛋白受体丛蛋白 B1 在病理性心脏肥大中的功能

基本信息

批准号：
21K16076
负责人：
大瀧陽一郎
金额：
$ 3万
依托单位：
Yamagata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16076/
关键词：
PlexinB1 心不全病的心肥大 PlexinB1経路 Sema4D プレキシン受容体セマフォリン

项目摘要

心不全は増加傾向にある日本人の重要な死因である。心不全では、病的心肥大が生じるが、その機序は十分には解明されていない。近年、心不全で、血中セマフォリン4D濃度が上昇することが報告された。プレキシンB1はセマフォリン4Dと結合するセマフォリンの受容体である。プレキシンB1は構造上、Rhoグアニンヌクレオチド交感因子（guanine nucleotide exchange factor; GEF）/RhoシグナルやWnt/βカテニンシグナルを介して心肥大に関与する可能性がある。予備実験で圧負荷心不全マウスでは、プレキシンB1の発現が増加していた。これまで、心疾患においてプレキシンB1の役割は検討されていない。本研究では、病的心肥大におけるセマフォリン4D受容体プレキシンB1について、アンジオテンシンII心肥大モデルおよび大動脈縮窄手術による圧負荷モデルを用いて検討を行う。セマフォリン4D-プレキシンB1経路を標的とした薬物・遺伝子介入により、新しい病的心肥大抑制治療薬の開発を目指す。2022年に実施した実験では、新生仔ラット心筋細胞とH9C2細胞において、AngII刺激を行いPlexinB１が細胞質内に増加する知見を得た。また、Plexin B1を過剰発現すると、AngII刺激に対して、ERK1/2やAktなどのリン酸化が亢進した。逆に、PlexinB1をknockdownすると、リン酸化が抑制された。RhoGEF経路に対する影響は概ね検証できている。動物実験において、大動脈縮窄手術を施行したところ、28日の段階で免疫染色でPlexinB1の発現が亢進していた。現在、心筋特異的PlexinB1過剰発現マウスを繁殖中であり、F2が増えてきており同マウスにTACを実施し始めている。

心力衰竭是日本人民死亡的重要原因，这正在上升。心力衰竭会导致病理性的心脏肥大，但是这种机制的机制尚未完全理解。近年来，据报道，由于心力衰竭，血液句磷酸4D水平增加。 Plexin B1是与Semaphorin 4D结合的词素的受体。在结构上，通过鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）/RHO信号和Wnt/β-catenin信号参与心脏肥大。初步实验显示，心力衰竭压力的小鼠中有序蛋白B1的表达增加。迄今为止，尚未研究plexin B1在心脏病中的作用。在这项研究中，使用血管紧张素II心脏肥大模型和主动脉变质手术模型检查了病理性心脏肥大中的闪生蛋白4D受体丛中B1。目的是开发新的治疗剂，通过针对Semaphorin 4D-Plexin B1途径的药物和基因干预措施来抑制病理心脏肥大。在2022年进行的实验中，我们发现在新生大鼠心肌细胞和H9C2细胞中进行了Angii刺激，以增加细胞质中的Plexinb1。此外，Plexin B1的过表达增加了ERK1/2和AKT对ANGII刺激的磷酸化。相反，PlexinB1的敲低抑制磷酸化。对Rhogef途径的影响已在很大程度上得到了验证。在动物实验中，进行粗略的手术进行了主动脉狭窄，并通过在28日进行免疫染色来增加PlexinB1的表达。当前，育种的小鼠正在增长，这些小鼠特有的是心肌，并且F2正在增加，因此TAC开始在同一小鼠上进行。