病的心肥大におけるセマフォリン受容体プレキシンB1の機能解明

心不全は増加傾向にある日本人の重要な死因である。心不全では、病的心肥大が生じるが、その機序は十分には解明されていない。近年、心不全で、血中セマフォリン4D濃度が上昇することが報告された。プレキシンB1はセマフォリン4Dと結合するセマフォリンの受容体である。プレキシンB1は構造上、Rhoグアニンヌクレオチド交感因子（guanine nucleotide exchange factor; GEF）/RhoシグナルやWnt/βカテニンシグナルを介して心肥大に関与する可能性がある。予備実験で圧負荷心不全マウスでは、プレキシンB1の発現が増加していた。これまで、心疾患においてプレキシンB1の役割は検討されていない。本研究では、病的心肥大におけるセマフォリン4D受容体プレキシンB1について、アンジオテンシンII心肥大モデルおよび大動脈縮窄手術による圧負荷モデルを用いて検討を行う。セマフォリン4D-プレキシンB1経路を標的とした薬物・遺伝子介入により、新しい病的心肥大抑制治療薬の開発を目指す。2022年に実施した実験では、新生仔ラット心筋細胞とH9C2細胞において、AngII刺激を行いPlexinB１が細胞質内に増加する知見を得た。また、Plexin B1を過剰発現すると、AngII刺激に対して、ERK1/2やAktなどのリン酸化が亢進した。逆に、PlexinB1をknockdownすると、リン酸化が抑制された。RhoGEF経路に対する影響は概ね検証できている。動物実験において、大動脈縮窄手術を施行したところ、28日の段階で免疫染色でPlexinB1の発現が亢進していた。現在、心筋特異的PlexinB1過剰発現マウスを繁殖中であり、F2が増えてきており同マウスにTACを実施し始めている。

心不全は増加傾向にある日本人の重要な死因である。心不全では、病的心肥大が生じるが、その機序は十分には解明されていない。近年、心不全で、血中セマフォリン4D濃度が上昇することが報告された。プレキシンB1はセマフォリン4Dと結合するセマフォリンの受容体である。プレキシンB1は構造上、Rhoグアニンヌクレオチド交感因子（guanine nucleotide exchange factor; GEF）/RhoシグナルやWnt/βカテニンシグナルを介して心肥大に関与する可能性がある。予備実験で圧負荷心不全マウスでは、プレキシンB1の発現が増加していた。これまで、心疾患においてプレキシンB1の役割は検討されていない。本研究では、病的心肥大におけるセマフォリン4D受容体プレキシンB1について、アンジオテンシンII心肥大モデルおよび大動脈縮窄手術による圧負荷モデルを用いて検討を行う。セマフォリン4D-プレキシンB1経路を標的とした薬物・遺伝子介入により、新しい病的心肥大抑制治療薬の開発を目指す。2022年に実施した実験では、新生仔ラット心筋細胞とH9C2細胞において、AngII刺激を行いPlexinB１が細胞質内に増加する知見を得た。また、Plexin B1を過剰発現すると、AngII刺激に対して、ERK1/2やAktなどのリン酸化が亢進した。逆に、PlexinB1をknockdownすると、リン酸化が抑制された。RhoGEF経路に対する影響は概ね検証できている。動物実験において、大動脈縮窄手術を施行したところ、28日の段階で免疫染色でPlexinB1の発現が亢進していた。現在、心筋特異的PlexinB1過剰発現マウスを繁殖中であり、F2が増えてきており同マウスにTACを実施し始めている。