病的心肥大におけるセマフォリン受容体プレキシンB1の機能解明

阐明信号蛋白受体丛蛋白 B1 在病理性心脏肥大中的功能

• 批准号: 21K16076
• 负责人: 大瀧 陽一郎
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Yamagata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16076/
• 关键词: PlexinB1; 心不全; 病的心肥大; PlexinB1経路; Sema4D; プレキシン受容体; セマフォリン

心不全は増加傾向にある日本人の重要な死因である。心不全では、病的心肥大が生じるが、その機序は十分には解明されていない。近年、心不全で、血中セマフォリン4D濃度が上昇することが報告された。プレキシンB1はセマフォリン4Dと結合するセマフォリンの受容体である。プレキシンB1は構造上、Rhoグアニンヌクレオチド交感因子（guanine nucleotide exchange factor; GEF）/RhoシグナルやWnt/βカテニンシグナルを介して心肥大に関与する可能性がある。予備実験で圧負荷心不全マウスでは、プレキシンB1の発現が増加していた。これまで、心疾患においてプレキシンB1の役割は検討されていない。本研究では、病的心肥大におけるセマフォリン4D受容体プレキシンB1について、アンジオテンシンII心肥大モデルおよび大動脈縮窄手術による圧負荷モデルを用いて検討を行う。セマフォリン4D-プレキシンB1経路を標的とした薬物・遺伝子介入により、新しい病的心肥大抑制治療薬の開発を目指す。2022年に実施した実験では、新生仔ラット心筋細胞とH9C2細胞において、AngII刺激を行いPlexinB１が細胞質内に増加する知見を得た。また、Plexin B1を過剰発現すると、AngII刺激に対して、ERK1/2やAktなどのリン酸化が亢進した。逆に、PlexinB1をknockdownすると、リン酸化が抑制された。RhoGEF経路に対する影響は概ね検証できている。動物実験において、大動脈縮窄手術を施行したところ、28日の段階で免疫染色でPlexinB1の発現が亢進していた。現在、心筋特異的PlexinB1過剰発現マウスを繁殖中であり、F2が増えてきており同マウスにTACを実施し始めている。

Incompleteness increases the tendency of Japanese to die. The heart is not complete, the heart of the disease is enlarged, and the mechanism is very clear. In recent years, heart failure, blood 4D concentrations have been reported B1 and B2 In terms of structure, Rho gene exchange factor (GEF)/Rho gene exchange factor (Wnt)/β gene exchange factor (B1) may play an important role in cardiac hypertrophy. In case of incomplete load, the occurrence of B1 will increase. This is the case with heart disease, heart disease, and heart disease. This study was conducted to investigate the effects of cardiac hypertrophy and aortic stenosis on 4D receptor B1, 4D receptor B2 and 4D receptor B3. The aim of this study is to develop a new therapeutic agent for cardiac hypertrophy in patients with heart failure. In 2022, we found that PlexinB1 increased in cytosol of newborn cardiac muscle cells and H9C2 cells stimulated by AngII. Plexin B1 and AngII stimulate ERK1/2 and Akt 2 activation. Reverse, PlexinB1 knockdown, and acidification inhibition RhoGEF's impact on the environment is estimated at 1,000 feet per hour. The expression of PlexinB1 was increased at the 28th day of the operation. Now, PlexinB1 has been developed to reproduce, F2 has been developed to reproduce, TAC has been implemented