慢性閉塞性肺疾患における活性イオウ分子種産生酵素の解析と新規抗酸化治療薬の創出

分析慢性阻塞性肺疾病中产生活性硫的酶并开发新型抗氧化疗法

• 批准号: 21K16104
• 负责人: 佐野 寛仁
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16104/
• 关键词: 慢性閉塞性肺疾患; 活性イオウ分子種; CARS2; 酸化ストレス; ミトコンドリア; COPD; CPERS

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病因では肺のレドックスバランス不均衡が重要である。COPDでは、禁煙後もなお持続する過剰な酸化ストレスが慢性炎症、タンパク分解酵素の活性化、細 胞死・細胞老化に加えて組織修復機転の破綻の基盤となっており、持続する炎症や気腫化の進行を抑制する薬剤の開発が急務である。これらの酸化ストレスに対 する生体の防御機構として、肺においてはグルタチオン(glutathione:GSH)が中心的な役割を果たしていると考えられきた。しかしながら、GSHの前駆体を用いた臨床試験では肺機能の低下抑制効果が得られず、肺の抗酸化システムについての不明な部分が残されていた。申請者らは、内因性還元分子である活性イオウ分子種(reactive sulfur species:RSS)がヒト肺に存在し、COPD肺では健常者に比して有意に低下していることを報告した。さらに、その後ミトコンドリア型システイニル-tRNA合成酵素(CARS2) が、生体内のRSSの主たる産生酵素であることが明らかになった。一方、COPD患者肺におけるCARS2の発現や機能および個体レベルでのRSS低下が肺の気腫形成や慢性炎症、アポトーシスや細胞老化などCOPD病態などに及ぼす影響については不明である。本研究では動物モデルマウス、 ヒト手術肺検体を用いて同事象について検討を行っている。さらには、低下しているRSSを外因性に投与することで、COPDの病態が改善または進行抑制が得られるかについても検討を加えている。肺疾患の治療薬では肺局所での治療効果を残しながら、全身性の副作用を最小限に抑えるために吸入薬を用いることがある。現在使用されているCOPDの治療薬も吸入薬が治療の中心となっている。RSSを外因性に投与する検討においては、吸入薬としての創薬も考慮し経気管的な投与で治療効果が得られるかについても追加している。

The cause of chronic pulmonary disease (COPD) is an important factor in the imbalance of lung disease. COPD is a chronic inflammation, the activation of metabolic enzymes, cell death, and the development of drugs that inhibit the progression of tissue repair mechanisms due to the increase in the base of tissue repair mechanisms. The defense mechanism of the organism and the lung are closely related to each other. Clinical trials of GSH precursors have shown that the inhibition of lung function is due to the presence of an unknown part of the anti-acidification system. The applicant reported that the reactive sulfur species (RSS) were present in the lungs and were lower in the lungs than in the healthy ones. The enzyme CARS2 is the primary enzyme in the production of RSS in vivo. The development and function of CARS2 in the lungs of COPD patients and the individual's RSS are low, resulting in chronic inflammation of the lungs, aging of the lungs, COPD pathologies, and the effects of diabetes are unknown. This study was conducted on animal models and surgical lung models. In addition, the reduction of RSS is an exogenous factor, and the improvement of COPD is an additional factor. Treatment of lung diseases is effective in treating lung diseases, and systemic side effects are minimized. COPD is now treated with inhaled drugs that are used in the center of treatment. RSS is an exogenous agent, and it can be used to investigate the effects of inhalation and treatment.