慢性閉塞性肺疾患における活性イオウ分子種産生酵素の解析と新規抗酸化治療薬の創出

分析慢性阻塞性肺疾病中产生活性硫的酶并开发新型抗氧化疗法

• 批准号: 21K16104
• 负责人: 佐野 寛仁
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16104/
• 关键词: 慢性閉塞性肺疾患; 活性イオウ分子種; CARS2; 酸化ストレス; ミトコンドリア; COPD; CPERS

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病因では肺のレドックスバランス不均衡が重要である。COPDでは、禁煙後もなお持続する過剰な酸化ストレスが慢性炎症、タンパク分解酵素の活性化、細 胞死・細胞老化に加えて組織修復機転の破綻の基盤となっており、持続する炎症や気腫化の進行を抑制する薬剤の開発が急務である。これらの酸化ストレスに対 する生体の防御機構として、肺においてはグルタチオン(glutathione:GSH)が中心的な役割を果たしていると考えられきた。しかしながら、GSHの前駆体を用いた臨床試験では肺機能の低下抑制効果が得られず、肺の抗酸化システムについての不明な部分が残されていた。申請者らは、内因性還元分子である活性イオウ分子種(reactive sulfur species:RSS)がヒト肺に存在し、COPD肺では健常者に比して有意に低下していることを報告した。さらに、その後ミトコンドリア型システイニル-tRNA合成酵素(CARS2) が、生体内のRSSの主たる産生酵素であることが明らかになった。一方、COPD患者肺におけるCARS2の発現や機能および個体レベルでのRSS低下が肺の気腫形成や慢性炎症、アポトーシスや細胞老化などCOPD病態などに及ぼす影響については不明である。本研究では動物モデルマウス、 ヒト手術肺検体を用いて同事象について検討を行っている。さらには、低下しているRSSを外因性に投与することで、COPDの病態が改善または進行抑制が得られるかについても検討を加えている。肺疾患の治療薬では肺局所での治療効果を残しながら、全身性の副作用を最小限に抑えるために吸入薬を用いることがある。現在使用されているCOPDの治療薬も吸入薬が治療の中心となっている。RSSを外因性に投与する検討においては、吸入薬としての創薬も考慮し経気管的な投与で治療効果が得られるかについても追加している。

Chronic occlusive lung disease (COPD) has the following causes: で レドッ lung レドッ スバラ スバラ ス ス imbalance が important である. COPD で は, after smoking も な お hold 続 す る before turning な acidification ス ト レ ス が chronic inflammation, タ ン パ ク の decomposition enzyme activity, cell death, cell aging, に plus え て tissue repair machine planning の flaw の base plate と な っ て お り, 続 す る inflammation や 気 swollen is changed to を の inhibit す る 薬 tonic の open 発 が because で あ る. こ れ ら の acidification ス ト レ ス に す seaborne る raw body の defense agency と し て, lung に お い て は グ ル タ チ オ ン (glutathione: GSH) cut を な が center service fruit た し て い る と exam え ら れ き た. し か し な が ら, GSH before の 駆 を with い た clinical test で は low pulmonary function の inhibit fruit comes unseen が ら れ ず, lung の acidification シ ス テ ム に つ い て の part unknown な が residual さ れ て い た. Applicants ら は, endogenous yuan also molecular で あ る active イ オ ウ molecules of (reactive sulfur species: RSS) が ヒ ト pulmonary に し, COPD pulmonary で は kin who often に than し て deliberately low に し て い る こ と を report し た. After さ ら に, そ の ミ ト コ ン ド リ ア type シ ス テ イ ニ ル - tRNA synthetase (CARS2) が, born in vivo の RSS の た る produce enzymes で あ る こ と が Ming ら か に な っ た. Side, patients with COPD pulmonary に お け る CARS2 の 発 now や function お よ び individual レ ベ ル で の RSS low が lung の 気 swollen formation や chronic inflammation, ア ポ ト ー シ ス や cell aging な ど COPD pathological な ど に and ぼ す influence に つ い て は unknown で あ る. This study で は animal モ デ ル マ ウ ス, ヒ ト surgery lung 検 を with い て colleagues like に つ い て 検 line for を っ て い る. さ ら に は, low し て い る RSS を external に cast with す る こ と で, COPD の pathological が improve ま た は suppressed が have ら れ る か に つ い て も を 検 please add え て い る. の lung disease treatment 薬 で は lung bureau で の treatment services fruit を residual し な が ら, systemic の side-effects を minimum に え suppression る た め に suction 薬 を with い る こ と が あ る. Currently, the COPD <s:1> treatment drugs inhalation drugs が treatment <e:1> center となって る る is used. Cast with RSS を external に す る beg に 検 お い て は, suction 薬 と し て の gen 薬 も consider し 経 気 tube of な fruit comes with で treatment services が ら れ る か に つ い て も additional し て い る.