特発性肺線維症における核膜恒常性破綻の関与について

核膜稳态破坏与特发性肺纤维化有关

• 批准号: 21K16123
• 负责人: 伊藤 三郎
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16123/
• 关键词: 特発性肺線維症; 核膜; 核膜傷害; ESCRT

特発性肺線維症は慢性進行性の肺線維化をきたす予後不良な疾患である。細胞核を覆う核膜は遺伝情報などの核内容物を外部から保護するだけでなく、核膜孔を介した核-細胞質輸送による転写因子の局在制御、核膜とヒストン蛋白との直接的な結合によるクロマチン制御による転写調節、メカノセンシングと呼ばれる外的な物理刺激に対するシグナル応答、テロメア保護などの様々な役割を持つ。IPFにおいて核膜恒常性の破綻が病態へおよぼす影響について検証した。末梢肺組織から肺線維芽細胞を分離培養し、肺線維芽細胞の筋線維芽細胞分化を線維化モデルとして使用した。核膜傷害を誘導する刺激 として過酸化水素とタバコ煙抽出液を用いた。過酸化水素やタバコ抽出液により肺線維芽細胞の核膜の変形が認められた。核膜構成成分のlamin B1をsiRNAによりノックダウンし、その際の核膜への影響も検討した。lamin B1ノックダウン時の核膜変形はコントロール群に比べ顕著であった。また過酸化水素やタバコ煙抽出液刺激により肺線維芽細胞に筋線維芽細胞分化が誘導されwestern blottingによる評価でα-SMA、type I collagen、fibronectinの発現は上昇したが、lamin B1ノックダウン時にはこれらのタンパク質の発現はさらに強く認められ、筋線維芽細胞分化が強く誘導された。。小分子化合物のRemodelinはNAT-10の特異的阻害剤で核膜保護作用が示されている。過酸化水素やタバコ煙抽出液刺激による筋線維芽細胞分化誘導においてRemodelinはα-SMA、type I collagen、fibronectinの発現を抑制する傾向が見られた。

Idiopathic lung disease is chronic progressive lung disease. The nuclear envelope contains information about nuclear contents, external protection, nuclear pore regulation, direct binding of nuclear membrane proteins, regulatory regulation, and external physical stimulation. IPF is a nuclear membrane constancy flaw that is affected by pathological changes. Isolation and culture of peripheral lung tissue from lung vascular bud cells, differentiation of lung vascular bud cells from muscle vascular bud cells, and use of linear maintenance. Nuclear membrane damage is induced by stimulation of hyperacidified water and smoke extract. The shape of the nuclear membrane of the lung cell is recognized by the hyperacidified water extract. To investigate the effects of lamin B1 siRNA on nuclear membrane components When lamin B1 is used, the shape of the nuclear membrane changes and becomes more and more obvious. The expression of α-SMA, type I collagen and fibronectin increased when stimulated by hyperacidified water and tobacco extract, and the differentiation of lung and tendon cells was induced. Remodelin, a small molecular compound, showed a protective effect against NAT-10 as a specific inhibitor. There was a tendency for Remodelin to inhibit the production of α-SMA, type I collagen and fibronectin in the differentiation of tendon cells stimulated by hyperacidified water and tobacco extract.