肺線維症の新たな病態理解に基づく治療法の探索

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特発性肺線維症（IPF）は、予後不良の指定難病であり、発症には喫煙との強い関連が指摘されている。先行研究により見出されたRBM7/NEAT1/CXCL12カスケードによる線維化制御メカニズムおよび免疫細胞・非免疫細胞の相互連関を検討することで、線維症の発症過程の包括的な理解を目指す。RBM7の発現制御メカニズムを検討した。線維化病変の新規病態解明を肺線維症患者検体のシングルセルRNA-seq解析により検討した。共免疫沈降-質量分析により、RBM7がE3ユビキチンリガーゼであるHUWE1, LTN1, SHPRH, RNF140と相互作用することを見出し、さらに、siRNAを用いたknock downによりRBM7発現の制御メカニズムを検討した。間質性肺炎患者の肺組織、気管支肺胞洗浄液、末梢血のシングルセルRNA-seq解析および空間的遺伝子発現解析をおこない、線維化の病勢と顕著な相関を示すFibrotic macrophageのpopulationを同定することが出来たとともに、複数の異なった免疫細胞サブセットが線維化の進行と関連していることを見出した。さらには、肺組織、末梢血のシングルセルRNA-seq解析との統合解析をおこない遺伝子発現パターンの類似性から細胞を擬似時間軸で並べ細胞の分化経路を調べるRNA velocityを用いたtrajectory解析をおこなったところ、異なった単球サブセットが線維化と関連する多様なマクロファージサブセットを形成することがわかった。進展した線維化肺は荒廃した終末期の病像ととらえられてきたが、線維芽細胞活性化を維持し線維化を進展させる活発な免疫応答があることが示された。免疫細胞・非免疫細胞の相互連関による線維化制御メカニズムを検討することで、進展した線維化肺も治療可能な分子が同定可能と考えられた。