ドライバー遺伝子変異陽性肺癌に抗腫瘍免疫を惹起する新たな癌免疫療法の開発

开发一种新的癌症免疫疗法，可在驱动基因突变阳性肺癌中诱导抗肿瘤免疫

• 批准号: 21K16126
• 负责人: 堀尾 大介
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16126/
• 关键词: ドラーバー遺伝子変異; 転座陽性肺癌; 小分子阻害薬; 免疫チェックポイント分子; Drug tolerant persisters; ドライバー遺伝子変異・転座陽性肺癌; ドライバー遺伝子変異陽性肺癌; 癌免疫療法

現在の肺癌診療において小分子阻害剤の標的となるドライバー遺伝子変異のうち、特にEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌（EGFR mutation positive non-small cell lung cancer: EGFR M+ NSCLC）症例は肺癌の60%を占める肺腺癌の約半数を占め、肺癌全体の治療成績の向上のためにもこれらの症例の予後のさらなる改善は不可欠である。EGFR M+ NSCLCに対するEGFR Tyrosine kinase inhibitor (TKI)の奏功率は80%に達するが、完全寛解に到ることはなく、一部にdrug-tolerant persisters（DTPs）と呼ばれる細胞集団が存在し、やがては必ず再増殖する。しかしながら、これらのDTPsは数的には少数であるため、仮にこれらDTPsに対する有効な抗腫瘍免疫を惹起できるのであれば、「根治」を目指す事も可能と考える。申請者らはまずEGFR M+ NSCLC細胞であるHCC827細胞をEGFR-TKIで刺激し、各種免疫チェックポイント分子（Immune checkpoint molecule: ICM）の発現の変化を調べた所、ほぼ全てのICMの発現が上昇していたが、中でもGalectin-9の発現が高度に上昇していた。申請者らはHCC827細胞をEGFR-TKIで刺激した際、転写共役因子YAP/TAZが核内に移行し得る事を確認しており、これがGalectin-9の発現誘導にも関わっているのではないかと考えている。以上から、EGFR-TKI治療中にYAP/TAZを制御する事がDTPsに対する抗腫瘍免疫の惹起につながり、DTPsの根絶に繋がるのではないかと考え、現在解析を進めている。

Currently, in the diagnosis and treatment of <s:1> lung cancer, there are にお にお て て small molecule inhibitors that target となるドラ <s:1> バ 伝 伝 伝 derivative derivative うち うち and specific にEGFR derivative derivative derivative positive non-small cell lung cancer: EGFR M + NSCLC) cases は accounted for lung cancer 60% の を め る lung adenocarcinoma の accounted for about half of を め, lung all の treatment result の upward の た め に も こ れ ら の cases after の to の さ ら な る improve は not owe で あ る. EGFR M + NSCLC に す seaborne る EGFR Tyrosine kinase inhibitor (TKI) の play power は 80% に す る に が, fully understanding solution to る こ と は な く, a に drug - tolerant persisters (DTPs) と call ばれる cell clusters が exist in と, やがて and ばれる must ず remultiply する. し か し な が ら, こ れ ら の DTPs は number に は minority で あ る た め, 仮 に こ れ ら DTPs に す seaborne る have sharper な resistance swollen sores immune を provoked で き る の で あ れ ば, "radical" を refers も す things possible と え る. Applicant: ら ら まず まずEGFR M+ NSCLC cells であるHCC827 cells を egfr-tki で stimulation チェッ, various Immune チェッ チェッ ポ チェッ <s:1> ト ト molecules (Immune checkpoint molecule:) ICM) の 発 の now - the を adjustable べ た, ほ ぼ full て の ICM の 発 now rising が し て い た が, medium で も Galectin - 9 の 発 が now rising height に し て い た. Applicants ら は HCC827 cells を EGFR - TKI で stimulus し た international factor YAP, planning to write a total service/TAZ が intranuclear に transitional し る is を confirm し て お り, こ れ が Galectin - 9 の 発 now induced に も masato わ っ て い る の で は な い か と exam え て い る. Above か ら, EGFR - TKI treatment に YAP/TAZ を suppression す る matter が DTPs に す seaborne る resistance swollen sores immune の provoked に つ な が り, DTPs の eradicate に 繋 が る の で は な い か と え test, now analytic を into め て い る.