好中球を標的とした重症薬疹の治療機序解明と治療戦略の創出

阐明针对中性粒细胞的严重药疹的治疗机制并制定治疗策略

• 批准号: 21K16223
• 负责人: 木下 真直
• 金额: $ 3万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-11-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16223/
• 关键词: Stevens-Johnson症候群; 中毒性表皮壊死症; 好中球; NETs; スティーブンジョンソン症候群

Stevens-Johnson症候群(SJS)/中毒性表皮壊死症(TEN) 初期において、活性化した好中球が表皮内に浸潤し、Neutrophil extracellular traps (NETs) を形成することで、表皮細胞死が惹起することを報告している（Kinoshita M, Ogawa Y, Abe R, and Kawamura T et al., Science Translational Medicine, 2021）。SJS/TENの既存治療薬がNETsを中心とする病態にどのように作用するかを明らかにするため、本研究ではまずSJS/TEN 患者血清で誘導される NETs が、SJS/TENの世界的標準治療薬である 副腎皮質ホルモン（デキサメタゾン）、免疫抑制剤（シクロスポリン）、抗TNF-α抗体 によって抑制されるか否かをin vitroで検討した。具体的には健常人由来の好中球にSJS/TEN患者血清を添加して培養し、免疫染色にてNETs形成を観察する実験系を用いた。SJS/TEN血清刺激によるNETs形成は、薬剤血中濃度と同濃度のデキサメタゾン、シクロスポリン、抗TNF-α抗体のいずれによっても抑制されなかった。そこで、内因性NETs分解酵素であるDNasesに着目した。循環中で作用することが知られているDNase1, DNase1-Like3はNETsを効率的に分解した。さらに、SJS/TEN患者血清中のDNase1やDNase1-Like3濃度は、健常人、播種状紅斑丘疹型薬疹、薬剤性過敏症症候群、全身性エリテマトーデス、尋常性乾癬などと比較して有意に低下していた。

Stevens-Johnson syndrome (SJS)/ toxic epidermal 壊 death (TEN) in the early stage にお て て, activated <s:1> た mesophore が epidermal に infiltration に, Neutrophil extracellular traps (NETs) Youdaoplaceholder0 forms する て とで とで, epidermal cell death が causes する とを とを reports て て る る る る (Kinoshita M, Ogawa Y, Abe R, and Kawamura T et al., Science Translational Medicine, 2021). SJS/TEN の existing treatment 薬 が NETs を center と す る pathological に ど の よ う に role す る か を Ming ら か に す る た め, this study で は ま ず SJS/TEN patients serum induced さ で れ る NETs が, SJS/TEN の world standard treatment 薬 で あ る Adrenal cortex ホ ル モ ン (デ キ サ メ タ ゾ ン), immunosuppression tonic (シ ク ロ ス ポ リ ン), anti TNF alpha antibody に よ っ て inhibit さ れ る か no か を in vitro で beg し 検 た. Specific に は ball in the healthy human origin の good に SJS/TEN patients serum を add し て し, immune dyeing に て NETs formed を 観 examine す る be を 験 department with い た. SJS/TEN serum stimulus に よ る NETs formed は, 薬 tonic blood levels と with concentration の デ キ サ メ タ ゾ ン, シ ク ロ ス ポ リ ン, anti TNF alpha antibody の い ず れ に よ っ て も inhibit さ れ な か っ た. Youdaoplaceholder0 で で, endogenous NETs decomposing enzymes であるDNasesに target た た. Loop role で す る こ と が know ら れ て い る DNase1, DNase1 - Like3 は NETs を sharper rate に decomposition し た. さ ら に, SJS/TEN patients serum の DNase1 や DNase1 は Like3 concentration, the healthy normal type, planting erythema papula 薬 rash, 薬 tonic sex allergy syndrome, systemic エ リ テ マ ト ー デ ス, ordinary psoriasis な ど と compare し て deliberately low に し て い た.