好中球を標的とした重症薬疹の治療機序解明と治療戦略の創出

阐明针对中性粒细胞的严重药疹的治疗机制并制定治疗策略

• 批准号: 21K16223
• 负责人: 木下 真直
• 金额: $ 3万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-11-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16223/
• 关键词: Stevens-Johnson症候群; 中毒性表皮壊死症; 好中球; NETs; スティーブンジョンソン症候群

Stevens-Johnson症候群(SJS)/中毒性表皮壊死症(TEN) 初期において、活性化した好中球が表皮内に浸潤し、Neutrophil extracellular traps (NETs) を形成することで、表皮細胞死が惹起することを報告している（Kinoshita M, Ogawa Y, Abe R, and Kawamura T et al., Science Translational Medicine, 2021）。SJS/TENの既存治療薬がNETsを中心とする病態にどのように作用するかを明らかにするため、本研究ではまずSJS/TEN 患者血清で誘導される NETs が、SJS/TENの世界的標準治療薬である 副腎皮質ホルモン（デキサメタゾン）、免疫抑制剤（シクロスポリン）、抗TNF-α抗体 によって抑制されるか否かをin vitroで検討した。具体的には健常人由来の好中球にSJS/TEN患者血清を添加して培養し、免疫染色にてNETs形成を観察する実験系を用いた。SJS/TEN血清刺激によるNETs形成は、薬剤血中濃度と同濃度のデキサメタゾン、シクロスポリン、抗TNF-α抗体のいずれによっても抑制されなかった。そこで、内因性NETs分解酵素であるDNasesに着目した。循環中で作用することが知られているDNase1, DNase1-Like3はNETsを効率的に分解した。さらに、SJS/TEN患者血清中のDNase1やDNase1-Like3濃度は、健常人、播種状紅斑丘疹型薬疹、薬剤性過敏症症候群、全身性エリテマトーデス、尋常性乾癬などと比較して有意に低下していた。

据报道，当激活的嗜中性粒细胞浸润表皮并形成史蒂文斯 - 约翰逊综合征（SJS）/毒性表皮表皮坏死（10）（Kinoshita M，Ogawa y y abe y，abe abe Abear and and and），表皮细胞死亡发生在表皮细胞死亡中（NETS）（Kinoshita M，Ogawa Y Y，Abe Abe Abear，kaw y，kaw y，kaw y，kaw y，kaw y，kaw y，kaw y，kaw y，kaw y，kaw y，kaw y，kaw， 2021）。为了阐明现有的SJS/十种治疗学如何影响以网为中心的病理学，这项研究首先检查了体外检查是否在SJS/10名患者血清中诱导的网络是否受到SJS/10的全球标准治疗，皮质性肾上腺激素（Dexamethasone），Dexamethasone），免疫抑制剂（免疫抑制剂（cyclosporosine）和Anti-tnf-αFnf-αFnf-αFnf-αFnf。具体而言，使用实验系统，其中将来自健康个体的中性粒细胞添加到SJS/10患者的血清中，并通过免疫染色观察到网络形成。 SJS/10血清刺激的NET形成并未被与药物血液浓度相同的浓度抑制，而塞米松，环孢菌素或抗TNF-α抗体的形成。因此，我们专注于DNass，一种内源性网状酶。 DNase1和dnase1 like3，已知在循环中起作用，有效地分解网。此外，SJS/10患者血清中的DNASE1和DNASE1-LIKE 3水平明显低于健康个体的血清，传播性膜片性型药物喷发，药物诱导的超敏反应综合征，全身性狼疮性红斑狼疮和plaque consorias rupus rupus rupus rupus rupus rupus rupus rythematosus和plaque corsorias ulgaris。