セリンプロテアーゼPRTN3を介したCBF-AMLの発症・進展機序の解明

丝氨酸蛋白酶PRTN3介导的CBF-AML发病和进展机制的阐明

• 批准号: 21K16242
• 负责人: 川島 直実
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16242/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; CBF-AML; PRTN3; セリンプロテアーゼ; 好中球エラスターゼ

本研究は、研究代表者が再発CBF-AML検体を用いた網羅的遺伝子変異解析、発現解析により難治性症例に共通して独自に見出したセリンプロテアーゼPRTN3遺伝子の発現異常に着目し、この分子が急性骨髄性白血病の再発・難治性、病態維持に及ぼす分子基盤を明らかにするものである。これまでにshRNAを用いて同遺伝子を欠失させると、CBF-AML細胞株ではアポトーシスが誘導されること、マウス白血病モデルでは生存率が改善すること、これらのPRTN3欠失CBF-AML細胞がRas制御蛋白の発現変化を伴っていたことを確認しており、現在PRTN3がCBF-AMLの発症・進展に関わる経路を解明することを目的とし、研究計画を進めている。本年度は、CBF-AMLにおけるPRTN3分子によるRasシグナル経路の活性化を評価するため、CBF-AML細胞株であるKasumi-1およびSKNO-1を用いて、shRNAによるPRTN3遺伝子のノックダウンを行い、Ras下流シグナルであるPI3K-AKT-mTOR、RAF-MEK-ERK経路のリン酸化活性化の変化をそれぞれの細胞株でウェスタンブロットを用いて確認した。この結果、PRTN3ノックアウト細胞においてMAPKのリン酸化抑制を認めた。PRTN3によるAML細胞の増殖機構としてMAPKを介したシグナル伝達経路の活性化の関与が示唆された。さらにRAS遺伝子に変異を有するAML細胞株において、同様の手法でこの経路への影響を検証している。

The representative of this study is the CBF-AML body and the analysis of the remaining differences in the collection of the CBF-AML system. The PRTN3 gene is characterized by abnormalities in the appearance of the disease, relapse and refractory properties of acute bone marrow leukemia, and maintenance of morbidity, as well as the molecular basis of the disease.これまでにshRNAを is used in いて Same legacy 伝子を owed loss させると, CBF-AML cell line ではアポトーシスが induced されること, マウス leukemia モデルでは improvement of survival rate すること, これらのPRTN3 lack of C BF-AML cells' Ras control protein has been modified and confirmed, and now PRTN3がCBF-AML's symptoms and progress are clear and clear, and the purpose of the research is clear. This year, CBF-AML PRTN3 molecule PRTN3 molecule Ras activator review , CBF-AML cell line であるKasumi-1 and SKNO-1を use いて, shRNA によるPRT N3缝子のノックダウンを行い, Ras degrading シグナルであるPI3K-AKT-mTOR, RAF-M The EK-ERK 経路のリン acidification and activation of the をそれぞれの cell line has been confirmed by いて.このResults, PRTN3 ノックアウトcells においてMAPK のリン acidification inhibition をidentificationめた. PRTN3 is used to activate the AML cell proliferation mechanism and activate the MAPK pathway. The RAS legacy is the same as the AML cell line, and the same method is the same as the AML cell line.

项目成果

FLT3変異陽性AMLに対する治療戦略

FLT3突变阳性AML的治疗策略

• 发表时间: 2021
• 作者: Kosako H;Hosoi H;Tanaka M;Iwamoto R;Iwahashi Y;Mori Y;Tanigawa I;Sakaki A;Takeda S;Yokoya Y;Tabata S;Yoshida K;Tochino Y;Hiroi T;Yamashita Y;Mushino T;Murata S;Nishikawa A;Tamura S;Jinnin M;Sonoki T.;川島 直実;Naomi Kawashima;川島直実
• 通讯作者: 川島直実

FLT3 inhibitors in the treatment of <i>FLT3</i>-mutated acute myeloid leukemia

FLT3抑制剂治疗<i>FLT3</i>突变的急性髓系白血病

• DOI: 10.11406/rinketsu.62.954
• 发表时间: 2021
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: Kosako H;Hosoi H;Tanaka M;Iwamoto R;Iwahashi Y;Mori Y;Tanigawa I;Sakaki A;Takeda S;Yokoya Y;Tabata S;Yoshida K;Tochino Y;Hiroi T;Yamashita Y;Mushino T;Murata S;Nishikawa A;Tamura S;Jinnin M;Sonoki T.;川島 直実
• 通讯作者: 川島 直実

FLT3 inhibitors: current progress and underlying drug resistance

FLT3抑制剂：当前进展和潜在耐药性

• 发表时间: 2021
• 作者: Kosako H;Hosoi H;Tanaka M;Iwamoto R;Iwahashi Y;Mori Y;Tanigawa I;Sakaki A;Takeda S;Yokoya Y;Tabata S;Yoshida K;Tochino Y;Hiroi T;Yamashita Y;Mushino T;Murata S;Nishikawa A;Tamura S;Jinnin M;Sonoki T.;川島 直実;Naomi Kawashima
• 通讯作者: Naomi Kawashima