IgG4関連疾患における濾胞性ヘルパー2型T細胞の分化増殖活性メカニズムの解明

阐明IgG4相关疾病中滤泡辅助2型T细胞的分化和增殖激活机制

• 批准号: 21K16292
• 负责人: 秋山 光浩
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16292/
• 关键词: Tfh; IgG4-RD; IgG4関連疾患; 濾胞性T細胞; 転写因子; 網羅的解析; 分子機序

IgG4関連疾患は涙腺や唾液腺の腫脹、膵臓の腫大、腎病変、後腹膜線維症、大動脈周囲炎を主に罹患する慢性炎症性の全身疾患である。本疾患はグルココルチコイドが治療として奏功することから病態に免疫が関与していることが明らかである一方、グルココルチコイドの漸減により半分以上の症例で疾患が再燃するため、病原を是正できるような標的分子の発見が望まれる。我々はこれまでTfh2が本疾患においてIgG4産生B細胞を分化誘導して病態の上流を担っている責任リンパ球であることを同定し報告してきた。しかしながらTfh2に関してはその分子学的特徴は明らかとなっておらず、本研究ではIgG4関連疾患のTfh2の分子学的特徴を明らかとし、将来的な治療標的候補を発見することを目標としている。令和3年度までで、本研究計画に必要な患者検体の収集とRNAシークエンシングを行うことができた。令和4年度はIgG4関連疾患患者のTfh2の遺伝子発現解析から、本疾患で健常人と比較して上昇している分子Cを見出した。また、分子CのTfh2における発現上昇を蛋白レベルで患者と健常人の末梢血を用いて比較検討し、蛋白レベルでも発現が上昇していることを確認した。また、分子Cの臨床的指標との関連解析を実施し、分子Cが血中のIgG4値と正の相関を示すことを見出した。一方で、アレルギーの指標とは有意な相関を認めなかった。さらに患者病変局所での解析も実施しており、病変局所に浸潤するTfhも分子Cを発現していることを確認した。IgG4関連疾患患者におけるグルココルチコイド治療前後での分子Cの発現の評価を行ったが、グルココルチコイドは臨床所見を改善させるものの分子Cの是正までは至っていなかった。現在、分子CのTfh2における病的意義に関してさらなる機能解析を実施している。研究は当初の計画通り順調に進行している。

Igg4-related disorders 膵 涙 gland や salivary gland swelling, 膵 visceral swelling, kidney disease, retroperitoneal line disease, periarteritis 囲 を main に suffering from する chronic inflammatory and systemic disorders である. This disease は グ ル コ コ ル チ コ イ ド が treatment と し て play work す る こ と か ら pathological に immune が masato and し て い る こ と が Ming ら か で あ る side, グ ル コ コ ル チ コ イ ド の degression に よ り cases more than half の で disorders が reburning す る た め, pathogen を is で き る よ う な target molecules の 発 see looking が ま れ る. I 々 は こ れ ま で Tfh2 が this disease に お い て を IgG4 produce B cell differentiation induced し の high-class を bear っ て pathological て い る responsibility リ ン パ ball で あ る こ と を with fixed し report し て き た. し か し な が ら Tfh2 に masato し て は そ の 徴 of molecular は Ming ら か と な っ て お ら ず, this study で は IgG4 masato even disorders の Tfh2 の 徴 of molecular を Ming ら か と し, な therapeutic target in the future, alternate を 発 see す る こ と を target と し て い る. Make and 3 year ま で で, this study plan に 検 necessary な patients body の 収 set と RNA シ ー ク エ ン シ ン グ を line う こ と が で き た. Make and 4 year は IgG4 masato even disorders の Tfh2 の heritage 伝 son 発 now parse か ら, this disease で healthy normal と compare し て rise し て い る molecular C を shows し た. ま た, molecular C の Tfh2 に お け る 発 now rising を protein レ ベ ル で を と healthy normal の patients with peripheral blood with い て beg し 検, protein レ ベ ル で も 発 now rising が し て い る こ と を confirm し た. ま た clinical indicators, molecular C の と の masato analytical を even be し, molecular C が blood の IgG4 numerical と is の phase masato を shown す こ と を shows し た. One party で, アレ アレ ギ ギ ギ <s:1> <s:1> と indicators と と are interested in な related を recognize めな った った った. さ ら に patients disease - bureau で の parsing も be applied し て お り, illness - bureau に infiltrating す る Tfh も molecular C を 発 now し て い る こ と を confirm し た. IgG4 masato even disorders に お け る グ ル コ コ ル チ コ イ ド before and after treatment で の molecular C の 発 is の review 価 を line っ た が, グ ル コ コ ル チ コ イ ド は を improve clinical see さ せ る も の C の is の molecules are ま で は to っ て い な か っ た. Now, the significance of molecular C <s:1> Tfh2における disease is に related to てさらなる function analysis を implementation て る る る. The research on the original plan of was carried out in the sequence of に through て る る る.

项目成果

Recent Advances in Understanding the Role of TIGIT+ Follicular Helper T Cells in IgG4-Related Disease

• DOI: 10.3390/immuno1040026
• 发表时间: 2021-10
• 期刊: Immuno
• 作者: M. Akiyama;Y. Kaneko

Distinct impact of malignancy and allergy on the clinical and immunological features of IgG4-related disease

恶性肿瘤和过敏对 IgG4 相关疾病的临床和免疫学特征的独特影响

• DOI: 10.55563/clinexprheumatol/7g2na0
• 发表时间: 2023
• 期刊: Clin Exp Rheumatol
• 影响因子: 3.7
• 作者: Satoshi Takanashi;Mitsuhiro Akiyama;Kazunori Furuhashi;Keiko Yoshimoto;Shuhei Tanemura;Noriyasu Seki;Hideto Tsujimoto;Kenji Chiba;Yuko Kaneko
• 通讯作者: Yuko Kaneko

Disease-specific expansion of CD29+IL-17RA+ T effector cells possessing multiple signalling pathways in spondyloarthritis

脊柱关节炎中具有多种信号通路的 CD29 IL-17RA T 效应细胞的疾病特异性扩增

• DOI: 10.1093/rheumatology/keac391
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rheumatology
• 影响因子: 5.5
• 作者: Akiyama Mitsuhiro;Yoshimoto Keiko;Ishigaki Sho;Suzuki Katsuya;Takeuchi Tsutomu;Kaneko Yuko
• 通讯作者: Kaneko Yuko

TIGIT陽性濾胞性ヘルパーT細胞はOX40シグナルを介してIL-21を高産生し,自己免疫疾患の病態形成に関与する

TIGIT 阳性滤泡辅助 T 细胞通过 OX40 信号产生大量 IL-21，参与自身免疫性疾病的发病机制。

• 发表时间: 2021
• 作者: Akiyama M;Suzuki K;Yoshimoto K;Yasuoka H;Kaneko Y;Takeuchi T;秋山光浩,鈴木勝也,吉本桂子,安岡秀剛,竹内勤,金子祐子
• 通讯作者: 秋山光浩,鈴木勝也,吉本桂子,安岡秀剛,竹内勤,金子祐子

Comment on: Persistence of circulating T-follicular helper cells after rituximab is associated with relapse of IgG4-related disease

评论：利妥昔单抗后循环滤泡辅助性 T 细胞的持续存在与 IgG4 相关疾病的复发相关

• DOI: 10.1093/rheumatology/keab687
• 发表时间: 2021
• 期刊: Rheumatology
• 影响因子: 5.5
• 作者: Akiyama Mitsuhiro;Kaneko Yuko
• 通讯作者: Kaneko Yuko