結晶シリカによるDAMPs誘導を介した気管支喘息の炎症増悪機構の解明

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本研究は、結晶シリカ（シリカ）吸入で惹起される気道炎症、特に好中球誘導性の炎症の機序を解明することを目的としている。シリカ吸入により好中球性の気道炎症が生じることは多数の報告で明らかになっている。黄砂や火山灰など砂粒子が呼吸器症状の増悪因子となり、その主成分はシリカある。気管支喘息やCOPDといった慢性呼吸器疾患の病態増悪には、シリカを含む大気中微粒子が影響していることが示唆されている。ステロイド治療に抵抗性をもつ好中球性気道炎症に対する治療戦略が必要であり、本研究では、シリカによる細胞傷害で生じた細胞内分子（damage-associated molecular patterns:DAMPs）による好中球性気道炎症を解析し、治療抵抗性の気管支喘息の病態解明につなげる。2022年度まで、研究としてマウス気管支肺洗浄液中（BALF）のサイトカイン測定と一部の遺伝子欠損マウスにおける好中球性炎症の解析を行なった。実験結果として、好中球誘導に関与するIL-6、TNF-αやIL-17といったサイトカインは、コントロール（PBS吸入）群に比べシリカ吸入群の方が有意に高値を示した。IFN-γは差を認めなかった。しかしIL-6、TNF-αやIL-17の遺伝子欠損マウスでは、野生型マウスに比べ、シリカ吸入による好中球性炎症に差はなく、クリティカルな炎症誘導因子である可能性は低いと考えられる。また、マスト細胞欠損マウス（Wsh/Wsh）は、野生型マウスに比べ、好中球性炎症が有意に減弱し、マスト細胞の炎症への関与が示唆された。引き続き、IL-1βといった他好中球誘導サイトカインの関与の検証、重要な免疫細胞の同定やシリカ受容体候補であるスカベンジャー受容体の機能解析といった検証が必要となる。