脂肪滴が洞房結節細胞のぺースメーカー機能を障害するメカニズムの解析

脂滴损害窦房结细胞起搏功能的机制分析

基本信息

批准号：
21K16351
负责人：
佐藤さつき
金额：
$ 3万
依托单位：
University of Fukui
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

糖尿病や肥満症、メタボリックシンドロームなどの生活習慣病では心筋細胞内に脂肪滴が蓄積し（脂肪心筋）、心機能障害の要因となる。これらの生活習慣病では心房細動（AF）や、洞結節機能不全（sinus node dysfunction：SND）といった不整脈の有病率が高い。また、AFとSNDは器質的な心疾患や遺伝的素因に加えて、加齢・肥満・糖尿病・高血圧といった多数の因子による心筋細胞の構造的・電気的リモデリングが不整脈基盤となり発症する不整脈である。代表者らは“ 脂肪心筋”を呈する心筋 Perilipin (PLIN) 2-過剰発現マウス: PLIN2-Tgを作製し、心筋細胞内の脂肪滴がAFの発症要因となることを報告した。このマウスは徐脈傾向であり、SNDの存在が示唆された。PLIN2-Tgの電子顕微鏡解析では洞房結節細胞内には脂肪滴が認められ、脂肪滴の蓄積と徐脈には何らかの関連があるものと推察している。本研究課題では、脂肪滴蓄積による洞房結節の構造的、電気的リモデリングを解析し、心筋細胞内の脂肪滴が洞結節機能不全を惹起するメカニズムを解明する。令和3年度に施行した脂肪滴蓄積による洞房結節細胞の構造的リモデリングの解析では電子顕微鏡解析にてPLIN2-Tg の洞房結節細胞内に脂肪滴の蓄積とCa2+貯蔵を担う筋小胞体 (SR)の膨化を認めた。電気的リモデリングの解析として行った洞房結節細胞の機能解析において、 PLIN2-Tgではlocal calcium release、Ca2+ transient amplitudeの増加が認められた。また、細胞内、ミトコンドリア内のROS(reactive oxygen species)の検討では、PIN2-TgではWtと比較しミトコンドリアROSの増加がみられた。洞結節からの遺伝子抽出を令和4年度に施行し、令和5年度より遺伝子発現解析を行う予定である。

在与生活方式相关的疾病（例如糖尿病，肥胖和代谢综合征）中，脂质滴在心肌细胞（脂肪心肌）内积聚，这会导致心脏功能障碍。这些与生活方式相关的疾病的心律失常（例如心房颤动（AF）和窦淋巴结功能障碍（SND））的患病率很高。除了有机心脏病和遗传易感性外，AF和SND是心律不齐，由于多种因素，例如衰老，肥胖，糖尿病和高血压，导致心肌细胞的结构和电重塑引起的心律失常基础。代表产生了Perilipin（PLIN）2过表达的小鼠：PLIN2-TG，一种表现出“脂肪心肌”的心肌，并报道心肌细胞中的脂质滴剂是AF发育的原因。该小鼠容易表明存在SND。 PLIN2-TG的电子显微镜分析显示了窦性淋巴结细胞中的脂质液滴，据估计，脂质液滴积累与心动过缓之间存在某种联系。该研究主题分析了由于脂质液滴的积累而导致的窦淋巴结的结构和电重塑，并阐明了心肌细胞中脂质液滴引起鼻窦结节功能障碍的机制。 In the analysis of structural remodeling of sinoatrial node cells through lipid droplet accumulation performed in 2021, electron microscopy analysis showed the accumulation of lipid droplets and swelling of the sarcoplasmic endoplasmic reticulum (SR), which is responsible for Ca2+ storage, within sinoatrial node cells of PLIN2-Tg.在对电重塑的分析的Sinotrial节点细胞的功能分析中，PLIN2-TG显示出局部钙释放和Ca2+瞬时幅度的增加。此外，与WT相比，PIN2-TG检查细胞内的ROS（活性氧）和线粒体中的ROS（活性氧）时，线粒体ROS的增加。从鼻窦淋巴结中提取基因将在2022年进行，基因表达分析将从2023年进行。