PDOXモデルを用いたWarburg効果を標的とする肝内胆管癌外科治療戦略の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

Patient-Derived (Orthotopic) Xenograft (PD(O)X)モデルは、患者から採取した腫瘍組織片を免疫不全マウスに移植するモデルで、従来行われている細胞株移植モデルと比較して癌の不均一性や癌微小環境の再現性に優れたモデルとして注目されている。我々は肝内胆管癌の新たな治療標的としてWarburg効果に着目し、肝内胆管癌由来PDXモデルを用いてこれを検証することを計画した。PDXモデルは倫理委員会承認後、患者より同意を得た肝内胆管癌切除標本より一部を移植用として採取し、細断した組織片をヌードマウスの皮下に移植する実験系を用いた。また同所性移植モデルとなるPDOXモデルは、皮下移植でのPDXモデルを確立したのち、皮下生着腫瘍を肝臓内に移植する方法を計画した。昨年度は患者の同意を得ることができた５例の肝内胆管癌症例から移植用組織片を採取し、PDXモデルの作成を試みた。そのうち3例に皮下での腫瘤形成が認められ、3ヶ月飼育後に犠死させ腫瘍の生着を組織学的に観察した。その結果腫瘤内のごく一部に癌細胞の集簇が確認できたものの、大部分が線維芽細胞や炎症細胞に置換されており、純粋な癌細胞の生着はほとんど見られなかった。一方、切除標本や臨床データを用いてWargurg効果の代表的マーカーであるGLUT1とさまざまな細胞増殖制御因子との関連を関連を評価した。その結果、細胞内酸化ストレス制御に関与するタンパクとの関連が認められた。現在このタンパクを標的とした抗腫瘍効果の検証をin vitro/vivo実験にて実施中である。