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コラーゲンを標的とした新規肺癌治療法の開発

开发针对胶原蛋白的新型肺癌治疗方法

基本信息

批准号：
21K16524
负责人：
山田侑子
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16524/
关键词：
肺癌 CAF がん微小環境 miR-29b コラーゲン

项目摘要

本研究は、がん微小環境のひとつであるがん関連線維芽細胞(Cancer associated fibroblasts, 以下CAF)を標的とした新規治療を目指している。研究代表者が改良した新規miR-29b誘導体を更に改良し、超効率的にコラーゲン発現を抑制することによる肺癌細胞の増殖抑制効果を検討するとともに、将来の臨床応用を目指し、画期的な極低侵襲投与法としてmiR-29b誘導体噴霧吸入による新規肺癌治療法の開発を目的としている。本年は、浸潤性肺腺癌におけるCAFの免疫組織化学的検索を行い、CAFマーカーとしてのFascinの有用性と、CAFにおけるFascin陽性細胞と予後不良の相関を見出した。浸潤性肺癌の病理解剖例を対象として、肺癌およびCAFにおけるFascinの発現を解析した。検討した肺癌症例のCAFにおいて、Fascin陽性染色は全ての症例で観察され、既存のCAFマーカーであるα-smooth muscle actinおよびfibroblast activation proteinと有意な相関が認められた。さらに、Fascin陽性染色を示す腫瘍細胞の割合は、CAFにおける発現と相関があることがわかった。CAFはFascinを発現しており、Fascinは癌細胞とCAFの間のクロストークを媒介する可能性があることが示唆された。Fascinはがん微小環境を標的とした治療法の新規治療標的となり得ると考えた。また、体内miR-29b誘導体の安定性向上のための核酸修飾法の検討を行い、O-メトキシ化とフルオロ化を混在させることで、従来の核酸と比較し、ヒト血清内での安定性を100倍以上向上させることに成功した。また、同修飾を施しても遺伝子発現抑制活性に影響を与えないことを確認している。

This study is aimed at establishing new guidelines for treatment of Cancer associated fibroblasts (CAF) in microenvironments. The researchers proposed an improved miR-29b inducer for the development of new lung cancer therapies for the prevention of lung cancer cell proliferation and for future clinical use. This year, the immunohistochemical detection of CAF in invasive lung adenocarcinoma, the usefulness of Fascin in CAF, and the negative correlation between Fascin positive cells and CAF were found. Pathological anatomy of invasive lung cancer: analysis of Fascin expression in lung cancer and CAF CAF positive staining was detected in all cases of lung cancer, and α-smooth muscle actin and fibroblast activation protein were detected in all cases. Fascin positive staining showed that the tumor cells were divided into two groups, CAF and CAF. CAF Fascin is a potential mediator of CAF. Fascin is a micro-environment target and a new treatment target. The stability of miR-29b inducer in vivo was improved by nucleic acid modification method, and the stability of miR-29b inducer in serum was improved by more than 100 times. The effect of the same modification on the development of inhibitory activity was confirmed.