A novel therapeutic strategy for postoperative delirium using neurosteroids and elucidation of its mechanism of action

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高齢者の手術件数は増加の一途をたどっており、高齢者に多く発症する術後せん妄は認知・生命予後に関連し、また高額な医療費の増大を招いていることから早急に解決すべき課題として認識されている。しかし、その予防・治療法は未だ確立されておらず、特に推奨度の高い薬物治療法は存在しない。術後せん妄は、手術侵襲により脳内で生理的な範囲を超えた過剰な炎症性サイトカインが放出された、脳内神経炎症がその発症機序として有力である。神経ステロイドの一種Allopregnanolone (ALLO)は脳内で産生され、鎮痛および鎮静作用を有し、抗脳内神経炎症作用が期待される。そこで高齢ラット術後せん妄モデルを用いて、神経ステロイドALLOの有効性を静脈内投与と内服の両方の投与方法で比較検討することを目的とした。特に、内服投与の場合、静脈内投与の際に必要な点滴の確保が不要であり、早期リハビリテーション実施の観点からもより効果的であると考えられる。そこで神経ステロイドALLOの内服投与により重点を置いた研究計画を作成した。昨年度、高齢ラット術後せん妄モデルを用いて、①対照群②開腹手術群③開腹手術+ALLO腹腔内投与群(ヒトでの静脈内投与に該当)④開腹手術+ALLO内服群(ヒトでの内服投与に該当)に対するRT-PCRを実施し、③・④で有意に脳内炎症性サイトカインが低下することを解明し、術後せん妄に対する神経ステロイドALLOの静脈内投与および内服の両投与方法の有効性を示した。当該年度は、特にALLO誘導体の内服薬による抗脳内神経炎症作用の新規作用機序の解明を目的として、RNA-Seq解析を実施した。その結果、多くの候補遺伝子が得られ、まずはより大きく変化した遺伝子を抽出し、その経路の解析を実施した。中でも脳内神経炎症に関連する経路に注目し、いくつかの候補遺伝子を抽出した。