A novel therapeutic strategy for postoperative delirium using neurosteroids and elucidation of its mechanism of action

使用神经类固醇治疗术后谵妄的新策略及其作用机制的阐明

• 批准号: 21K16536
• 负责人: 青山 文
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kochi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16536/
• 关键词: 術後せん妄; 高齢者; 神経ステロイド; 脳内神経炎症; ミクログリア; Allopregnanolon

高齢者の手術件数は増加の一途をたどっており、高齢者に多く発症する術後せん妄は認知・生命予後に関連し、また高額な医療費の増大を招いていることから早急に解決すべき課題として認識されている。しかし、その予防・治療法は未だ確立されておらず、特に推奨度の高い薬物治療法は存在しない。術後せん妄は、手術侵襲により脳内で生理的な範囲を超えた過剰な炎症性サイトカインが放出された、脳内神経炎症がその発症機序として有力である。神経ステロイドの一種Allopregnanolone (ALLO)は脳内で産生され、鎮痛および鎮静作用を有し、抗脳内神経炎症作用が期待される。そこで高齢ラット術後せん妄モデルを用いて、神経ステロイドALLOの有効性を静脈内投与と内服の両方の投与方法で比較検討することを目的とした。特に、内服投与の場合、静脈内投与の際に必要な点滴の確保が不要であり、早期リハビリテーション実施の観点からもより効果的であると考えられる。そこで神経ステロイドALLOの内服投与により重点を置いた研究計画を作成した。昨年度、高齢ラット術後せん妄モデルを用いて、①対照群②開腹手術群③開腹手術+ALLO腹腔内投与群(ヒトでの静脈内投与に該当)④開腹手術+ALLO内服群(ヒトでの内服投与に該当)に対するRT-PCRを実施し、③・④で有意に脳内炎症性サイトカインが低下することを解明し、術後せん妄に対する神経ステロイドALLOの静脈内投与および内服の両投与方法の有効性を示した。当該年度は、特にALLO誘導体の内服薬による抗脳内神経炎症作用の新規作用機序の解明を目的として、RNA-Seq解析を実施した。その結果、多くの候補遺伝子が得られ、まずはより大きく変化した遺伝子を抽出し、その経路の解析を実施した。中でも脳内神経炎症に関連する経路に注目し、いくつかの候補遺伝子を抽出した。

The number of surgical procedures for patients with high diabetes increased, and patients with high diabetes developed more symptoms after surgery. The number of patients with high diabetes increased. There are no established, specific, and high-level drug therapies. After surgery, the surgical invasion, the physiological changes, the inflammatory changes, and the mechanism of internal inflammation are powerful. Allopregnanolone (ALLO), a neuroleptic agent, is expected to produce analgesic, sedative and anti-neuroinflammatory effects in the brain. The purpose of this study is to compare and discuss the use of high-dose postoperative anesthetics, the effective intravenous administration of Neurostatin ALLO, and the delivery methods of oral medications. Special, oral administration, intravenous administration, when necessary to ensure that do not, early release of the drug implementation point, the results of the test The research plan of ALLO was prepared according to the key points. Last year, after surgery, there was no difference between the two groups: ① control group ② open surgery group ③ open surgery +ALLO intraperitoneal injection group (4) RT-PCR for open surgery +ALLO administration;(3) RT-PCR for intentional reduction of inflammatory tissue;(4) RT-PCR for post-operation;(5) RT-PCR for ALLO administration;(6) RT-PCR for open surgery + ALLO administration; In this year, the RNA-Seq analysis was carried out in order to elucidate the new mechanism of action of ALLO inducers against neuroinflammation. The results, the number of candidates, the number of candidates, the number In the middle of the brain inflammation related to the road to attention, in the middle of the road to candidates to extract

项目成果

術後せん妄の抑制薬

术后谵妄抑制剂

• 发表时间: 2022

日本臨床麻酔学会誌 Vol.42 No.5, 510-518, 2022

日本临床麻醉学会杂志 Vol.42 No.5, 510-518, 2022

• 发表时间: 2022
• 作者: Bun Aoyama;Hideki Iwata;Natsuki Nakagoshi;Marie Shigematsu-Locatelli;Fabricio Miguel Locatelli;Takashi Kawano;青山 文：肺切除術後の術後せん妄対策;青山 文：麻酔科医の視点から見た術後せん妄対策;青山 文：心臓手術後の術後せん妄対策
• 通讯作者: 青山 文：心臓手術後の術後せん妄対策

術後せん妄に対する神経ステロイドAllopregnanoloneの治療・予防効果及びmRNAマイクロアレイを用いた網羅的遺伝子発現解析による新規作用機序 -高齢ラット開腹手術モデルでの検討-

基于 mRNA 微阵列综合基因表达分析的神经类固醇四氢孕酮对术后谵妄的治疗和预防作用及其新作用机制 - 老年大鼠开放手术模型的研究 -

• 发表时间: 2022
• 作者: 青山文;岩田英樹;中越菜月;重松ロカテッリ万里恵;Locatelli Fabricio Miguel;河野崇
• 通讯作者: 河野崇

Changes in brain allopregnanolone levels after abdominal surgery in rats―age-related differences pertaining to postoperative delirium

大鼠腹部手术后脑内异孕酮水平的变化——与术后谵妄相关的年龄相关差异

• 发表时间: 2022
• 作者: Bun Aoyama;Hideki Iwata;Natsuki Nakagoshi;Marie Shigematsu-Locatelli;Fabricio Miguel Locatelli;Takashi Kawano
• 通讯作者: Takashi Kawano

高知県医師会医学雑誌28(1):99-109

高知县医学会医学杂志 28(1):99-109

• 发表时间: 2023
• 作者: Bun Aoyama;Hideki Iwata;Natsuki Nakagoshi;Marie Shigematsu-Locatelli;Fabricio Miguel Locatelli;Takashi Kawano;青山 文：肺切除術後の術後せん妄対策
• 通讯作者: 青山 文：肺切除術後の術後せん妄対策