脊椎関節炎モデルマウスを用いた体軸性関節炎および脊椎強直の病態解明と新規治療開発

利用脊柱关节炎模型小鼠阐明中轴关节炎和脊柱强直的病理学并开发新的治疗方法

• 批准号: 21K16674
• 负责人: 泉山 拓也
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16674/
• 关键词: 脊椎関節炎; JAK阻害剤; Baricitinib; SKGマウス; JAK阻害薬; SKG/jclマウス; 付着部炎

脊椎関節炎は体軸性関節炎と末梢関節炎をきたし、脊椎強直や破壊性末梢関節炎によりADLを著しく障害する進行性疾患である。関節破壊と脊椎強直を防ぐために早期からの治療介入が望まれるが、一方で疾患の成因や発症のメカニズムは未解明な部分が多い。SKG/jcl（SKG）マウスはβ-1,3-glucan（Curdlan）を腹腔内に投与することにより脊椎関節炎と類似の病変を発現するモデルマウスとされる。このマウスに対する薬剤治療により脊椎強直を抑制し得た報告はこれまでにない。またJanus kinase (JAK) 阻害剤の脊椎関節炎の強直性病変、骨化病変抑制に対する効果は未だ不明である。8週齢、10週齢時にSKGマウスに対して関節炎、脊椎炎を誘発させ、治療群に対して11週齢からJAK阻害剤（Baricitinib）をジメチルスルホキシド( DMSO )に溶解して腹腔内投与( 週3回投与、60mg/kg/週 )することで、24週まで投与を行い検討した。末梢関節炎スコアでは12週齢から有意な差が生じ、20週齢まで持続したが21週齢以降は治療群での関節炎が進行して有意差が消失した。組織学的に24週齢での仙腸関節および椎体炎について検討を行ったが、いずれも有意差は認められなかった。JAK阻害剤は半減期が短いことから、Baricitinibの血中濃度が下がり自己抗体が生じ、二次無効を来している可能性と、そもそも治療域に達していない可能性を考えた。投与量を増やすことを検討したが、Baricitinibの溶解量に限度があり、投与量を増やすとDMSOの量が増えマウスに健康被害が生じたため、Baricitinibを内服に切り替えて実験を行ったが、同様に優位差は生じなかった。そこで現在はAlzet浸透圧ポンプを使用して皮下に持続投与する方法に切り替えて再実験を開始している。

Spondyloarthritis is a progressive disease characterized by axial arthritis, peripheral arthritis, ankylosing spondylitis, and terminal arthritis. Early therapeutic interventions are still awaited to prevent joint rupture and spinal stiffness, and there are many unresolved causes and symptoms of the disease. SKG/jcl (SKG) is administered intraperitoneally with β-1,3-glucan (Curdlan). This is the first time I've ever seen a doctor. Janus kinase (JAK) inhibits ankylosing spondylitis and ossification. SKG was used to induce arthritis and spondylitis at 8 weeks and 10 weeks, and the JAK inhibitor (Baricitinib) was dissolved in DMSO at 11 weeks and administered intraperitoneally at 60mg/kg/week at 3 weeks and 24 weeks. Peripheral arthritis developed at 12 weeks, persisted at 20 weeks, and disappeared at 21 weeks after treatment Histological examination of 24-week-old joints and spondylitis JAK inhibition period is short, blood concentration of Baricitinib is low, antibody production is high, secondary inhibition period is high, treatment period is high, and treatment period is high. The amount of Baricitinib dissolved was increased. The amount of baricitinib dissolved was increased. The Alzet penetration test is now being used to determine the method of subcutaneous injection.