脊椎関節炎モデルマウスを用いた体軸性関節炎および脊椎強直の病態解明と新規治療開発

利用脊柱关节炎模型小鼠阐明中轴关节炎和脊柱强直的病理学并开发新的治疗方法

• 批准号: 21K16674
• 负责人: 泉山 拓也
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16674/
• 关键词: 脊椎関節炎; JAK阻害剤; Baricitinib; SKGマウス; JAK阻害薬; SKG/jclマウス; 付着部炎

脊椎関節炎は体軸性関節炎と末梢関節炎をきたし、脊椎強直や破壊性末梢関節炎によりADLを著しく障害する進行性疾患である。関節破壊と脊椎強直を防ぐために早期からの治療介入が望まれるが、一方で疾患の成因や発症のメカニズムは未解明な部分が多い。SKG/jcl（SKG）マウスはβ-1,3-glucan（Curdlan）を腹腔内に投与することにより脊椎関節炎と類似の病変を発現するモデルマウスとされる。このマウスに対する薬剤治療により脊椎強直を抑制し得た報告はこれまでにない。またJanus kinase (JAK) 阻害剤の脊椎関節炎の強直性病変、骨化病変抑制に対する効果は未だ不明である。8週齢、10週齢時にSKGマウスに対して関節炎、脊椎炎を誘発させ、治療群に対して11週齢からJAK阻害剤（Baricitinib）をジメチルスルホキシド( DMSO )に溶解して腹腔内投与( 週3回投与、60mg/kg/週 )することで、24週まで投与を行い検討した。末梢関節炎スコアでは12週齢から有意な差が生じ、20週齢まで持続したが21週齢以降は治療群での関節炎が進行して有意差が消失した。組織学的に24週齢での仙腸関節および椎体炎について検討を行ったが、いずれも有意差は認められなかった。JAK阻害剤は半減期が短いことから、Baricitinibの血中濃度が下がり自己抗体が生じ、二次無効を来している可能性と、そもそも治療域に達していない可能性を考えた。投与量を増やすことを検討したが、Baricitinibの溶解量に限度があり、投与量を増やすとDMSOの量が増えマウスに健康被害が生じたため、Baricitinibを内服に切り替えて実験を行ったが、同様に優位差は生じなかった。そこで現在はAlzet浸透圧ポンプを使用して皮下に持続投与する方法に切り替えて再実験を開始している。

脊椎关节炎是一种进行性疾病，会导致体育关节炎和周围关节炎，是一种进行性疾病，由于脊髓脚踝和破坏性的外围关节炎，严重损害了ADL。需要早期干预以防止关节破坏和脊柱拮抗作用，但另一方面，疾病的起源和发作机制通常是未知的。 SKG/JCL（SKG）小鼠被认为是模型小鼠，通过腹膜内施用β-1,3-葡聚糖（Curdlan），会产生类似于脊椎关节炎的病变。尚无报道说，小鼠药物治疗可以抑制脊柱人体测量学治疗。此外，Janus激酶（JAK）抑制剂对抑制性疾病的抑制和骨关节炎病变的影响仍然未知。在8岁和10周龄的SKG小鼠中诱导了关节炎和脊柱炎，并通过将JAK抑制剂（Baricitinib）溶解在二甲基硫氧化二甲基硫氧化物（DMSO）中，从11周的年龄开始进行治疗组，并在腹膜内进行三次，每周一次/KG/KG每周一次，直到每周一次，直到每周30次，直到每周三次）外周关节炎评分与12周龄相比有显着差异，一直持续到20周龄，但在21周龄之后，治疗组中关节炎进展，显着差异消失了。在组织学上，在24周龄时检查了s骨关节和椎骨炎，但在任何一种情况下均未发现显着差异。由于JAK抑制剂的半衰期很短，因此我们认为Baritodinib的血液浓度会减少，导致自身抗体，导致次要无效，并且首先可能无法达到治疗范围。尽管我们考虑增加了剂量，但溶解的baritodinib的量限制，增加剂量会导致DMSO的量增加和对小鼠的健康损害，因此我们切换到口服Baricitib进行了进行实验，但没有出现优势差异。因此，他们目前正在使用Alzet渗透泵连续地皮下施用的方法，并开始重新实验。