A novel immunotherapeutic approach for sarcomas by targeting tumor-associated macrophages

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本研究の目的は、肉腫に対するTAMを標的とした免疫療法の有効性および安全性を検討し、新しい治療戦略としてのレジメンを創出することである。肉腫は従来の化学療法、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬などに抵抗性の強い組織型が多く、新しい治療法の有効性が認められれば、学術的だけでなく社会的な意義も大きい。本年度は骨肉腫に対するTAM標的免疫療法の前臨床的有効性を証明し、そのメカニズムを解析した。使用した薬剤は、TAMの分化に重要なCSF-1/CSF-1R経路を遮断するPLX3397（CSF-1R阻害剤）である。これまでにLM8培養上清およびCSF-1を用いてC3Hマウス骨髄細胞（bone marrow-derived macrophage, BMDM）から肉腫TAMモデルを作製している。LM8の培養上清はCSF-1と同様にBMDMにおけるpERKを誘導しM2方向へ分化させ、CD45+CD11b+CD206+TAMを生成することを見出した。PLX3397によりBMDMのpERKは阻害されM1方向への分化が生じ、TAMの生存・遊走は双方とも阻害されることを確認した。この度、マウス骨肉腫高転移性株であるLM8を用い、同所移植マウスモデルではPLX3397（10 mg/kg/w）の全身投与により、明らかな毒性なく、腫瘍増大および肺転移形成は有意に抑制されることを確認した。免疫染色より、PLX3397により腫瘍微小環境におけるCD68陽性細胞（汎マクロファージ）およびCD206（M2型マクロファージ）の減少、CD8陽性T細胞の浸潤増強が確認された。また、FOXP3陽性T細胞（制御性T細胞）の減少も確認されたことから、CSF-1R阻害剤によりTAMだけでなくリンパ球を含めた細胞割合が変動し、微小環境における構成が抗腫瘍作用を示す環境へと変化することが明らかになった。