The Mechanism of Articular Destruction by Autoantibodies Related with Rheumatoid Arthritis

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RAには疾患に関連する自己抗体が複数報告されている。近年、これら自己抗体の一部が破骨細胞分化を直接誘導することが明らかとされた。本研究は、 RA関連自己抗体の1つである抗マロンディアルデヒド修飾タンパク抗体(抗MDA抗体)に注目し、破骨細胞分化へ及ぼす影響とそのメカニズムを解析して、新たなRAの病態を解明しようとするものである。RA患者滑膜組織由来の抗MDA抗体はin vitroでヒトマクロファージの破骨細胞分化を亢進させる効果があり、マウス化抗体においてはマウス脛骨の骨量減少と骨梁減少を誘導した。 Fc領域を欠落したFab2断片のみでは破骨細胞分化は誘導されないため、リガンドはFcg受容体であり、さらに、サブタイプ別のFcg受容体阻害アッセイを施行したところ、Fcg受容体1型がシグナル伝達していることが分かった。 また、抗MDA抗体に刺激されたマクロファージの培養液中の酪酸が有意に上昇しており、解糖系阻害アッセイを行ったところ、抗MDA抗体の破骨細胞分化促進効果が阻害された。細胞内のextracellular acidification rate(ECAR)とoxygen consumption rate(OCR)も亢進しており、抗MDA抗体は解糖系と酸化的リン酸化など細胞内代謝全体を活性化していた。 RNAシークエンスを行ったところ、解糖系に関わるMYCの発現亢進を認めた。タンパクレベルでもMYC発現は上昇していた。また、同様に解糖系に関連のある低酸素誘導因子(HIF1a)のタンパク発現上昇も認めた。いづれも阻害アッセイで抗MDA抗体による酪酸産生誘導と破骨細胞分化誘導が阻害されていた。