The Mechanism of Articular Destruction by Autoantibodies Related with Rheumatoid Arthritis

类风湿性关节炎相关自身抗体破坏关节的机制

基本信息

批准号：
21K16723
负责人：
櫻庭康司
金额：
$ 3.08万
依托单位：
National Hospital Organization, Kyushu Medical Center (Clinical Institute)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

RAには疾患に関連する自己抗体が複数報告されている。近年、これら自己抗体の一部が破骨細胞分化を直接誘導することが明らかとされた。本研究は、 RA関連自己抗体の1つである抗マロンディアルデヒド修飾タンパク抗体(抗MDA抗体)に注目し、破骨細胞分化へ及ぼす影響とそのメカニズムを解析して、新たなRAの病態を解明しようとするものである。RA患者滑膜組織由来の抗MDA抗体はin vitroでヒトマクロファージの破骨細胞分化を亢進させる効果があり、マウス化抗体においてはマウス脛骨の骨量減少と骨梁減少を誘導した。 Fc領域を欠落したFab2断片のみでは破骨細胞分化は誘導されないため、リガンドはFcg受容体であり、さらに、サブタイプ別のFcg受容体阻害アッセイを施行したところ、Fcg受容体1型がシグナル伝達していることが分かった。また、抗MDA抗体に刺激されたマクロファージの培養液中の酪酸が有意に上昇しており、解糖系阻害アッセイを行ったところ、抗MDA抗体の破骨細胞分化促進効果が阻害された。細胞内のextracellular acidification rate(ECAR)とoxygen consumption rate(OCR)も亢進しており、抗MDA抗体は解糖系と酸化的リン酸化など細胞内代謝全体を活性化していた。 RNAシークエンスを行ったところ、解糖系に関わるMYCの発現亢進を認めた。タンパクレベルでもMYC発現は上昇していた。また、同様に解糖系に関連のある低酸素誘導因子(HIF1a)のタンパク発現上昇も認めた。いづれも阻害アッセイで抗MDA抗体による酪酸産生誘導と破骨細胞分化誘導が阻害されていた。

RA中已经报道了几种与疾病相关的自身抗体。最近，已经揭示了其中一些自身抗体直接诱导破骨细胞分化。这项研究的重点是抗甲醛改性的蛋白抗体（抗MDA抗体），这是与RA相关的自身抗体之一，并分析了它们对骨细胞分化的影响及其机制，以阐明RA的新病理学。 RA患者中源自滑膜组织的抗MDA抗体具有增强体外人类巨噬细胞的破骨细胞分化的作用，小鼠化抗体会诱导小鼠胫骨的骨质流失和小梁骨质丧失。由于仅FC区域缺陷型FAB2片段不会诱导破骨细胞分化，因此配体是FCG受体，此外，当通过亚型进行FCG受体抑制测定时，发现FCG受体受体1型1型信号。此外，用抗MDA抗体刺激的巨噬细胞培养基中的丁酸显着增加，糖酵解抑制测定法抑制了抗MDA抗体的作用以促进骨细胞分化。细胞内细胞外酸化率（ECAR）和氧消耗率（OCR）也增加了，抗MDA抗体能够激活整个细胞内代谢，包括糖酵解和氧化磷酸化。当进行RNA测序时，观察到与糖酵解有关的MYC的表达增加。 MYC表达在蛋白质水平下也升高。同样，还观察到与糖酵解有关的缺氧诱导因子（HIF1A）的蛋白质表达增加。在这两种情况下，抑制测定都抑制了抗MDA抗体诱导丁酸酯产生和破骨细胞分化。

项目成果

期刊论文数量（27）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Is there a reduction in hip destruction under a treat-to-target strategy in patients with rheumatoid arthritis?

类风湿关节炎患者的靶向治疗策略是否会减少髋关节破坏？

DOI：
10.1093/mr/road021
发表时间：
2023
期刊：
Modern Rheumatology
影响因子：
2.2
作者：
Tsushima Hidetoshi;Takahide Sakuragi;Akasaki Yukio;Fujiwara Toshifumi;Hara Daisuke;Ikemura Satoshi;Sakuraba Kouji;Kamura Satoshi;Miyahara Hisaaki;Yamada Hisakata;Fukushi Jun-ichi;Nakashima Yasuharu
通讯作者：
Nakashima Yasuharu

カロリンスカ研究所(スウェーデン)

卡罗林斯卡学院（瑞典）