Elucidation of epigenetic mechanisms of treatment resistance in prostate cancer through AR dependency

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去勢抵抗性前立腺癌 (CRPC) や神経内分泌前立腺癌 (NEPC) で、治療抵抗性獲得に応じて変化する遺伝子群・クロマチン構造・ヒストン修飾・共因子の同定、その機能解析や臨床的意義についての検討を行なっている。自施設にて収集済みのデータと、公共データベースから利用可能なデータを用い、次世代シーケンサー (NGS) を用いた網羅的解析を行なった。正常前立腺・去勢感受性・CRPC・NEPC各モデル細胞株、ならびに、前立腺肥大症 (BPH)・未治療前立腺癌 (Primary PC)・CRPC各組織検体について、特異的オープンクロマチン領域 (OCRs) はエンハン サー領域により特徴付けされることが示唆された。これらのOCRs近傍遺伝子の発現変動を確認したところ、CRPCが Primary PCと同様のクラスターに分類される群と、特異的なクラスターに分類される群の2群に大別された。この2群間の遺伝子発現差異に着目し、各群を特徴づける転写因子候補を抽出した。これらの転写因子、ならびにその標的遺伝子や下流分子経路の機能解析を行った。まず、CRPC細胞株に対してsiRNAによるノックダウン系を用いたスクリーニングを行い、増殖能と細胞周期の変化を確認したところ、転写因子X/Y/Zに対するノックダウンにより増殖能低下と細胞周期停止を認めた。またRNA-seqの結果から、これら転写因子の下流遺伝子群を抽出し、CRPC組織での発現上昇と合致する遺伝子群を確認した。