腎癌微小環境における乳酸シグナルの解明

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がんはワールブルグ効果により解糖系を亢進し、過剰な乳酸を産生・放出する。そのため乳酸はがんに特有な高乳酸環境を形成している。今回、我々は乳酸が免疫細胞、特にB細胞のヒストンH3のアセチル化を誘導することを明らかにした。ヌクレオソームの形成に関わるヒストンは、様々な翻訳後修飾によりクロマチン構造を変化させ、エピジェネティックな遺伝子発現の制御に関与する。特にヒストンH3の27番目のリシンのアセチル化（AcH3K27）は「active enhancer」の指標として知られる。我々は、高乳酸環境が脾細胞のヒストンH3のアセチル化へ与える影響をウエスタンブロット法およびフローサイトメトリー（FACS）により検討した。その結果、B220陽性B細胞特異的にAcH3K27の飛躍的な増加が認められた。脾細胞および脾臓から単離したB細胞を用いて、乳酸及びCD40刺激に伴う遺伝子発現をRNAseqにより検討した。乳酸は単独でサイトカインを含む様々な遺伝子発現を誘導し、CD40刺激はその遺伝子発現パターンを変化させることが分かった。サイトカインの中でも特に抑制性サイトカインであるIL-10遺伝子の発現誘導が著しく、この結果はRT-qPCRでも同様であった。最後に、腎癌細胞株RENCAや膀胱癌細胞株MBT2をマウス背部皮下に移植し、腫瘍内乳酸濃度及びAcH3K27を検討したところ、腫瘍内乳酸濃度は脾臓より高く、腫瘍浸潤Bリンパ球のAcH3K27も正常脾臓B細胞より有意に高かった。以上の結果から、腫瘍内の高乳酸環境は、B細胞のAcH3K27を亢進させ、遺伝子制御を行うことが示唆された。