高悪性度耳下腺癌に対する個別化医療と、新規分子標的薬の臨床応用に向けての解析

高级别腮腺癌个体化用药及新分子靶点药物临床应用分析

基本信息

批准号：
21K16836
负责人：
綾仁悠介
金额：
$ 3万
依托单位：
Osaka Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16836/
关键词：
耳下腺癌個別化医療分子標的薬

项目摘要

耳下腺癌は同一組織型でも異なる悪性度をもつ特徴があり、その分子機構については未解明の部分が多い。耳下腺癌の分子機構の解明と、高悪性度癌での術後追加治療の確立が耳下腺癌の予後を改善するため、その研究が急務である。そこで、他の癌で予後不良因子として関わるTRKBに注目して解析した。TRK阻害剤であるラロトレクチニブが企業から承認申請されたばかりで、その臨床応用、適応拡大が期待されているという背景もある。耳下腺癌におけるTRKBの発現パターンをリガンドであるBDNFと共に、患者癌組織の免疫染色により解析すると、BDNFもTRKBも、癌細胞だけでなく癌周囲細胞においても発現が認められた。癌周囲細胞のCAFを、ヒト耳下腺癌組織から、初代培養の癌細胞とCAFを単離して、癌細胞の動態に及ぼすCAFの影響をBDNF/TRKBに注目して解析した。その結果、CAFとの共培養、癌細胞のEMTとBDNF発現が促進し、TRKB-specific inhibitorで癌細胞におけるSNAILの発現が抑制され、さらに、BDNF-induced cell migrationがTRK inhibitorsで抑制されることが分かった。臨床サンプル23例の解析においてはTRKB発現は、中悪性のAdCCと比較して、高悪性であるSDCで有意に高かった。また、TRKBが高発現であることは、血管浸潤、リンパ節転移、および予後不良であることと有意に相関していた。

腮腺癌的特征是即使在相同的组织学类型中也具有不同的恶性肿瘤，并且尚未阐明其分子机制的许多部分。迫切需要进行研究以阐明腮腺癌的分子机制，并为高级癌症建立额外的术后治疗，以改善腮腺癌的预后。因此，我们通过关注TRKB来分析结果，TRKB是其他癌症中预后不良的因素。该公司刚刚申请批准TRK抑制剂Latrectinib，其临床应用和指示有望扩大。当通过患者癌组织的免疫染色与配体BDNF分析腮腺癌中TRKB的表达模式时，BDNF和TRKB不仅在癌细胞中，而且在癌症细胞中也表达了BDNF和TRKB。从原发性培养物和CAF中分离出心包细胞中的CAF，分离出cafs对BDNF/TRKB的关注分析CAF对癌细胞动力学的影响。结果，发现促进了与CAF，EMT和BDNF表达的共培养，促进了TRKB特异性抑制剂抑制蜗牛在癌细胞中的表达，而BDNF诱导的细胞迁移受到TRK抑制剂的抑制。在对23个临床样本的分析中，与中等恶性ADCC相比，高恶性SDC的TRKB表达明显更高。此外，TRKB的高表达与血管浸润，淋巴结转移和预后不良显着相关。