Establishment of a novel treatment for uveal melanoma based on p53 pathway activation

ぶどう膜悪性黒色腫（uveal melanoma; UM)は成人で最も頻度の高い眼内原発性腫瘍であり、遠隔転移例や硝子体播種などの局所療法適応外の進行例に対しては未だに有効な治療薬が開発されていない。これまでに我々は本研究課題において、癌抑制遺伝子であるp53が野生型かつp53抑制因子MDM4の高発現が見られることが一般的である高悪性型UMに対して、パーキンソン症治療薬として開発されたリン酸化酵素阻害薬であるCEP1347がヒトにおいて安全な濃度域においてMDM4発現を抑制することでp53を活性化し強力な増殖抑制効果と細胞死誘導効果を持つことを、複数のアッセイ系を用いて明らかにしてきた。本課題2年目において我々は、一過的なCEP1347処理がUMのコロニー形成を長期間抑制可能であること、MDM4の遺伝学的抑制によってもCEP1347の効果をある程度ミミック可能であることを明らかにした。更に、CEP1347によって引き起こされるUMの細胞死はp53活性化依存的であることが示唆される結果を得た。90%を超えるUMにおいて確認される3量体Gタンパク質のアルファサブユニットをコードする2つの遺伝子GNAQもしくはGNA11のいずれかの変異が確認されており、その下流では様々なシグナル経路が活性化されていることが知られているが、CEP1347処理によって、少なくとも複数の下流経路が部分的に抑制されていることが示唆されるデータを得た。現在、この経路の同定を目指して研究を進めつつ、成果を発表すべく論文執筆も並行して進めている。

ぶどう膜悪性黒色腫（uveal melanoma; UM)は成人で最も頻度の高い眼内原発性腫瘍であり、遠隔転移例や硝子体播種などの局所療法適応外の進行例に対しては未だに有効な治療薬が開発されていない。これまでに我々は本研究課題において、癌抑制遺伝子であるp53が野生型かつp53抑制因子MDM4の高発現が見られることが一般的である高悪性型UMに対して、パーキンソン症治療薬として開発されたリン酸化酵素阻害薬であるCEP1347がヒトにおいて安全な濃度域においてMDM4発現を抑制することでp53を活性化し強力な増殖抑制効果と細胞死誘導効果を持つことを、複数のアッセイ系を用いて明らかにしてきた。本課題2年目において我々は、一過的なCEP1347処理がUMのコロニー形成を長期間抑制可能であること、MDM4の遺伝学的抑制によってもCEP1347の効果をある程度ミミック可能であることを明らかにした。更に、CEP1347によって引き起こされるUMの細胞死はp53活性化依存的であることが示唆される結果を得た。90%を超えるUMにおいて確認される3量体Gタンパク質のアルファサブユニットをコードする2つの遺伝子GNAQもしくはGNA11のいずれかの変異が確認されており、その下流では様々なシグナル経路が活性化されていることが知られているが、CEP1347処理によって、少なくとも複数の下流経路が部分的に抑制されていることが示唆されるデータを得た。現在、この経路の同定を目指して研究を進めつつ、成果を発表すべく論文執筆も並行して進めている。