Establishment of a novel treatment for uveal melanoma based on p53 pathway activation

基于p53通路激活的葡萄膜黑色素瘤新疗法的建立

• 批准号: 21K16867
• 负责人: 冨樫 敬太
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Yamagata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16867/
• 关键词: ぶどう膜悪性黒色腫; p53; MDM4; CEP1347; 眼科悪性腫瘍

ぶどう膜悪性黒色腫（uveal melanoma; UM)は成人で最も頻度の高い眼内原発性腫瘍であり、遠隔転移例や硝子体播種などの局所療法適応外の進行例に対しては未だに有効な治療薬が開発されていない。これまでに我々は本研究課題において、癌抑制遺伝子であるp53が野生型かつp53抑制因子MDM4の高発現が見られることが一般的である高悪性型UMに対して、パーキンソン症治療薬として開発されたリン酸化酵素阻害薬であるCEP1347がヒトにおいて安全な濃度域においてMDM4発現を抑制することでp53を活性化し強力な増殖抑制効果と細胞死誘導効果を持つことを、複数のアッセイ系を用いて明らかにしてきた。本課題2年目において我々は、一過的なCEP1347処理がUMのコロニー形成を長期間抑制可能であること、MDM4の遺伝学的抑制によってもCEP1347の効果をある程度ミミック可能であることを明らかにした。更に、CEP1347によって引き起こされるUMの細胞死はp53活性化依存的であることが示唆される結果を得た。90%を超えるUMにおいて確認される3量体Gタンパク質のアルファサブユニットをコードする2つの遺伝子GNAQもしくはGNA11のいずれかの変異が確認されており、その下流では様々なシグナル経路が活性化されていることが知られているが、CEP1347処理によって、少なくとも複数の下流経路が部分的に抑制されていることが示唆されるデータを得た。現在、この経路の同定を目指して研究を進めつつ、成果を発表すべく論文執筆も並行して進めている。

Uveal melanoma (UM) is one of the most frequent primary ocular lesions in adults. It is also the most frequent form of primary ocular lesions in adults. This study was conducted to investigate the expression of p53, a wild-type inhibitor of p53, and MDM4, a common inhibitor of p53. Cep1347 is used to activate p53, inhibit MDM4 production, inhibit proliferation, and induce cell death. Cep1347 is used to activate p53, inhibit MDM4 production, and inhibit cell death. In this paper, we discuss the possibility of long-term inhibition of the formation of UM by CEP1347 treatment in the past two years. In addition, CEP1347 was introduced into the cell death and p53 activation-dependent cell death. 90% of the samples were identified as GNA 11 and GNA 11. The samples were identified as GNA 11 and GNA 11. The samples were identified as GNA 11 and GNA11. The samples were identified as GNA11 and GNA11. The samples were identified as GNA 11 and GNA 11. A small number of downstream circuits are suppressed. Now, the same goal of this course is to make progress in research, to make achievements, to write papers and to make progress.

项目成果

Lurasidone Sensitizes Cancer Cells to Osimertinib by Inducing Autophagy and Reduction of Survivin

• DOI: 10.21873/anticanres.15237
• 发表时间: 2021-09
• 期刊: AntiCancer Research
• 影响因子: 2
• 作者: Shuhei Suzuki;Masahiro Yamamoto;Tomomi Sanomachi;Keita Togashi;Shizuka Seino;Asuka Sugai;T. Yoshioka;M. Okada;C. Kitanaka

Givinostat Inhibition of Sp1-dependent MGMT Expression Sensitizes Glioma Stem Cells to Temozolomide.

Givinostat 抑制 Sp1 依赖性 MGMT 表达使胶质瘤干细胞对替莫唑胺敏感。

• DOI: 10.21873/anticanres.16258
• 发表时间: 2023
• 期刊: Anticancer Res.
• 作者: Nakagawa-Saito Y;Mitobe Y;Togashi K;Suzuki S;Sugai A;Kitanaka C;Okada M.
• 通讯作者: Okada M.