ロドプシン遺伝子変異網膜色素変性モデルに対するカルパイン阻害ペプチド徐放の効果

钙蛋白酶抑制肽缓释对视紫红质基因突变型视网膜色素变性模型的影响

基本信息

批准号：
21K16891
负责人：
前田奈津姫
金额：
$ 3万
依托单位：
Hirosaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究は網膜色素変性に対する新規の治療法を開発することを目標にして、研究者の所属する研究室にて過去に報告した、ミトコンドリアカルパインを特異的に抑制できるペプチドを網膜色素変性モデルラットの眼球強膜外に持続的に投与して、その視細胞変性抑制効果の有無を解析することを主たる研究課題とした。ミトコンドリアカルパインは過去の研究により、ラット網膜変性の進行期でその活性が亢進し、その作用としてミトコンドリア内膜に存在するアポトーシス誘導因子を限定分解することでこれを活性化させ、この分子の核内移動を容易にして、アポトーシス反応の進行を促進することが想定されている。このカルパインを抑制することで視細胞のアポトーシスを抑制できないかというのが基本的な発想である。実際にカルパイン抑制ペプチドは網膜変性モデルラットにおいて、点眼投与によって網膜視細胞層にまで移行して視細胞の変性進行を抑制することが確認されている。しかし、ペプチドは低分子のため易分解性であることにより適切な濃度を保つためには頻回の点眼を必要とする。この点が臨床応用を考慮する際に認容性に難がある。このため徐放作用のあるデバイスを作成して持続的にペプチドを溶出させる方法を考按したものである。当該年度は網膜色素変性モデルラットとして、ロドプシンP23Hトランスジェニックラットを用いた。生後20日前後のラット6頭の片眼球結膜下にカルパインペプチド徐放デバイスを埋植し、その後3か月間の視細胞変性の進行度について対照の非埋植僚眼と比較した。方法として、光干渉断層法（OCT）、網膜電図（ERG）、眼底所見、光学顕微鏡所見および電子顕微鏡所見を用いた。その結果、そのすべての検討項目において、埋植眼と対照眼との間に有意な差異は認められなかった。

这项研究的目的是为视网膜色素变性开发一种新颖的治疗方法，主要的研究主题是连续管理一种可以特异性抑制线粒体钙蛋白酶的肽，我们先前在研究人员的实验室中报告了该模型大鼠在视网膜颜料变性中的模型大鼠的额外报告，以对其对photsect phtemect phtemect phtemect phtemects nit phtemects nit phtemects nit phtemect deporector deporectors deporectors。先前的研究已经预测，在大鼠视网膜变性的渐进阶段，线粒体钙蛋白酶的活性将增加，并且通过分解凋亡诱导因子的促凋亡因子的效果将被激活，从而促进该分子的核迁移并促进了凋亡反应的进展。基本思想是抑制钙蛋白酶是否可以预防感光细胞的细胞凋亡。实际上，已经证实，钙蛋白酶抑制剂肽通过模型大鼠的眼滴剂的给药迁移到视网膜感光细胞层，从而抑制了感光细胞的退化。但是，由于肽是一个小分子，因此很容易降解，并且经常需要滴眼液以保持适当的浓度。考虑临床应用时，这一点很难接受。因此，该方法是创建具有持续释放效果的设备并连续洗脱肽。今年，将视紫红质P23H转基因大鼠用作视网膜色素沉着的模型大鼠。在UNINODE音节的UNODE下，将六只大鼠大约20天大的大鼠植入了calpain肽持续释放的装置，并且在接下来的3个月中，光感受器变性的进展与对照非对照的非物质眼睛进行了比较。方法用于光学相干断层扫描（OCT），电视图（ERG），眼底研究结果，光学显微镜和电子显微镜发现。结果，在所有检查项目中，植入眼和对照眼睛之间没有发现显着差异。