セツキシマブ長期投与による舌癌細胞の細胞骨格系と細胞内タンパク輸送に及ぼす影響

西妥昔单抗长期给药对舌癌细胞细胞骨架系统及细胞内蛋白转运的影响

• 批准号: 21K16942
• 负责人: 奥山 紘平
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16942/
• 关键词: 頭頸部癌; 口腔がん; セツキシマブ; ガスダーミンD; パイロトーシス; オートファジー; Hippo-YAP経路; 4-Nitroquinoline 1-Oxide; Cetuximab; Autophagy; Cell migration; Tubulin; Cytoskeleton; YAP pathway; Cell density; 抗EGFR阻害薬; 細胞遊走; 細胞骨格; 細胞内輸送タンパク; モータータンパク

申請者はセツキシマブの長期処理によって頭頸部扁平上皮癌細胞において、G1期での細胞周期の停止、細胞遊走能低下とそれによる細胞密度上昇、オートファジーの発現を明らかにした。次いで、パイロトーシス様細胞死が確認された。パイロトーシスでは、ガスダーミンD(Gsdmd)がカスパーゼによって切断され、そのN末端(Gsdmd-N)が多量体化し、細胞膜上に溶解孔を形成する。近年、非がん細胞においてGsdmd-NがcGASを介してHippo-YAP経路を活性化することが報告された。また予備実験から、セツキシマブの細胞骨格や細胞内タンパク輸送に与える影響は少ないことがわかった。そこで本研究ではパイロトーシスに着目し、Gsdmdの切断やYAP経路への影響に着目することで、セツキシマブの長期処理がパイロトーシスに与える影響を解明することを次なる目標とした。実際、口腔がん細胞株に対し、トランスフェクションにてYAP5SAを過剰発現させたのち、LPSおよびコレラ・トキシンを作用させると、インフラマゾームの活性化を経てGsdmdの切断が増大することを確認した。本結果より、パイロトーシスおよびHipppo-YAP経路の活動性に何らかの関連があることが示された。In vivoでは、4-nitroquinoline 1-Oxide (4NQO)を野生型、およびGsdmdノックアウトマウス(Gsdmd-/-)に16週間投与し、口腔腫瘍形成をエンドポイントとしたDisease-free survival curveを作成し、カプランマイヤー法にて解析したところ、Gsdmd-/-では野生型と比較し、有意に腫瘍形成までの期間が長いことが明らかとなった。今後は本腫瘍モデルを利用し、腫瘍微小環境におけるパイロトーシスと腫瘍免疫、そしてそれらにHippo-YAP経路の増幅がどのように関連するかを研究予定である。

The applicant responded to the long-term treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck, the arrest of cell cycle in G1 phase, the decrease of cell migration ability, the increase of cell density, and the development of cell apoptosis. This time, cell death was confirmed in ース. The N-terminal end (Gsdmd-N) of the cell membrane was cut off and the cell membrane was lysed. In recent years, non-cellular Gsdmd-N cGAS has been reported to be active in Hippo-YAP circuits. The cellular structure and intracellular transport of the cells were studied. This study is aimed at clarifying the effects of Gsdmd on the long-term treatment of YAP. In fact, the oral cell line, the tumor cell line. This result demonstrates the connection between the development of telecommunications and the activity of the Hippo-YAP network. In vivo, 4-nitroquinoline 1-Oxide (4NQO) wild-type, Gsdmd-/-(Gsdmd-/-) was administered for 16 weeks, and oral tumor formation was determined by Disease-free survival curve analysis. In the future, we will study the relationship between the increase of Hippo-YAP pathway and tumor immunity in microenvironment.

项目成果

肺転移に対し外科療法を行った下顎骨原発骨肉腫の1例

原发性下颌骨骨肉瘤肺转移手术治疗一例

• 发表时间: 2021
• 期刊: 日本口腔外科学会雑誌
• 作者: 柴田 恵里;奥山 紘平;道 泰之;坂本 啓;原田 浩之;依田 哲也
• 通讯作者: 依田 哲也

Long-term immunosuppressive therapy leads to poor outcomes in patients with oral squamous cell carcinoma.

长期免疫抑制治疗导致口腔鳞状细胞癌患者预后不良。

• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology
• 作者: Tomofumi Naruse;Souichi Yanamoto;Mitsunobu Otsuru;Kohei Okuyama;Kota Morishita;Shin-ichi Yamada;Masahiro Umeda
• 通讯作者: Masahiro Umeda

BATF2 suppresses cancer initiation by promoting γδ T-cell-mediated immunity

BATF2 通过促进 γδ T 细胞介导的免疫来抑制癌症发生

• 发表时间: 2023
• 作者: Wang Gong;Hulya Taner;Yuesong Wu;Wanqing Cheng;Kohei Okuyama;Zaiye Li;Shadmehr Demehri;Felipe Nor;Deepak Nagrath;Steven B Chinn;Christopher R Donnelly;James J Moon;Yuying Xie;Yu Leo Lei
• 通讯作者: Yu Leo Lei

舌に発生した孔道癌の１例

舌癌一例

• 发表时间: 2021
• 作者: 時崎 詩織;富岡 寛文;伊澤 和倫;奥山 紘平;釘本 琢磨;田中 眞也;栢森 高;池田 通;原田 浩之
• 通讯作者: 原田 浩之

University of Michigan(米国)

密歇根大学（美国）