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Elucidation of mechanisms underlying tau-mediated neurodegeneration by WFS1 deficiency

阐明 WFS1 缺陷导致 tau 介导的神经变性的机制

基本信息

批准号：
21K17655
负责人：
榊原泰史
金额：
$ 3万
依托单位：
National Center for Geriatrics and Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

糖尿病の発症に関与するWFS1は、神経変性疾患であるウォルフラム症候群の原因遺伝子である。本研究では、WFS1の欠損により遺伝的に糖尿病を発症し、アルツハイマー病（AD）のタウ病理の過程を再現する新規マウスモデルを確立し、全身でのWFS1の欠損がタウ神経毒性により惹起される神経変性を増悪化する機序を調べる。当該年度は、実験１として、青斑核神経細胞特異的にヒト野生型タウを発現するアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを投与したWFS1欠損ヒトタウノックインマウスから脳組織を採取し、タウ病理に対するWFS1欠損の影響について検討した。ベクターの投与により、WFS1欠損ヒトタウノックインマウス、また対照となるヒトタウノックインマウスの青斑核でリン酸化タウの蓄積を認めた。また、実験２として、24ヶ月齢まで生存したWFS1欠損マウスについて、ウォルフラム症候群に関連する脳病理、および糖尿病関連の表現型を調べた。WFS1欠損マウスでは膵臓β細胞がやや脱落していたものの、血糖値や血中インスリン量は野生型マウスと同程度であった。また、脳組織の解析において、ウォルフラム症候群の特徴である白質変性、また神経細胞脱落など顕著な病理は認められなかった。さらに、WFS1欠損マウスでは、ヒト脳においては類でんぷん小体として知られる、加齢に伴い海馬に出現するグリコーゲン凝集体が減少することが分かった。このグリコーゲン凝集体の形成は脳内の老廃物排出システムとの関連が示唆されることから、WFS1は脳では老廃物排出システムの調節に関与している可能性が考えられた。以上の結果について、国内学会にて発表を行った。

WFS1 is related to the development of diabetes mellitus, and the causes of neurological disorders are related to WFS1. This study established a new model for the development of diabetes mellitus (DM), the reproduction of the pathological process of AD, and the regulation of the mechanism of the development of neurotoxicity of WFS1 in general. In the current year, the effects of WFS1 deficiency on WFS1 tissue adoption and pathology were investigated when the wild-type protein specific to leukocytes was detected and associated with AAV activity. WFS1 is short of damage and its accumulation is recognized. WFS1 deficiency is associated with pathological, diabetic, and phenotypic modulation of the disease. WFS1 is deficient in beta cells and has the same blood glucose levels as wild-type cells. The characteristics of the syndrome are linear, neurocellular and pathological. WFS1 is deficient in protein, protein and protein. The relationship between the formation of the aggregate and the regulation of the discharge of the substance in WFS1 is examined. The above results show that the Chinese Academy of Sciences has developed a list of activities.

项目成果

期刊论文数量（21）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Cognitive function and brain pathology in mice with a heterozygous deficiency in ABCC9/SUR2, a gene associated with hippocampal sclerosis of aging

ABCC9/SUR2（一种与衰老海马硬化相关的基因）杂合缺陷小鼠的认知功能和脑病理学

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yasufumi Sakakibara;Yu Hirota;Sachie Chikamatsu;Kyoko Ibaraki;Kimi Takei;Ming Zhou;Hiroshi Abe;Michiko Sekiya;Koichi M. Iijima
通讯作者：
Koichi M. Iijima

Localization of AD biomarker phospho-tau proteins in the brains of App knock-in mouse model of Aβ amyloidosis

AD 生物标志物磷酸 tau 蛋白在 App 敲入 Aβ 淀粉样变性小鼠模型大脑中的定位