時系列解析による薬の作用メカニズム解明と新たな疾患治療候補薬の探索

本研究の目的は、数理モデルを用いて、薬がどのような時系列で生体システムに作用しているのか予測し、新しい治療候補薬を網羅的に探索することである。令和4年度の研究実施計画は、令和3年度に引き続き、ヒト由来細胞特異的な数理モデルを構築し、薬の作用を模倣する時系列データを予測することであった。特に、遺伝子間ネットワークを正しく予測し、数理モデルに含まれるさまざまなパラメータを正しく決定する問題に取り組むことを計画した。研究代表者は、まず、LINCSデータベースから、99種類のヒト由来細胞に32,855個の低分子化合物を暴露させた時の応答遺伝子発現データを取得した。遺伝子発現データから数理モデルを構築する手法として、先行研究で提案されている複数の手法について、取得したデータを入力データとして動作確認、精度検証を行った。具体的には、入力データを細胞ごとに区別して用いることで、細胞特異的な数理モデルが構築されることを確認した。構築された数理モデルから予測される薬の標的タンパク質（オフターゲットを含む）について、その予測精度をベンチマークデータセットを用いて検証した。その結果、予測精度が細胞ごとに異なることを明らかにした。手法のうち、DeltaNetという手法について、その開発者と議論し、パラメータの決定に関する方法の改善点などについて検討した。次に、令和3年度に整備したプログラムやプラットフォームを用いて、細胞特異的に構築した数理モデルに対して、薬の作用を時系列で予測した（感度解析）。得られた結果をもとに、がん全般に対して適用可能な新たな治療候補薬を網羅的に探索した。

本研究の目的は、数理モデルを用いて、薬がどのような時系列で生体システムに作用しているのか予測し、新しい治療候補薬を網羅的に探索することである。令和4年度の研究実施計画は、令和3年度に引き続き、ヒト由来細胞特異的な数理モデルを構築し、薬の作用を模倣する時系列データを予測することであった。特に、遺伝子間ネットワークを正しく予測し、数理モデルに含まれるさまざまなパラメータを正しく決定する問題に取り組むことを計画した。研究代表者は、まず、LINCSデータベースから、99種類のヒト由来細胞に32,855個の低分子化合物を暴露させた時の応答遺伝子発現データを取得した。遺伝子発現データから数理モデルを構築する手法として、先行研究で提案されている複数の手法について、取得したデータを入力データとして動作確認、精度検証を行った。具体的には、入力データを細胞ごとに区別して用いることで、細胞特異的な数理モデルが構築されることを確認した。構築された数理モデルから予測される薬の標的タンパク質（オフターゲットを含む）について、その予測精度をベンチマークデータセットを用いて検証した。その結果、予測精度が細胞ごとに異なることを明らかにした。手法のうち、DeltaNetという手法について、その開発者と議論し、パラメータの決定に関する方法の改善点などについて検討した。次に、令和3年度に整備したプログラムやプラットフォームを用いて、細胞特異的に構築した数理モデルに対して、薬の作用を時系列で予測した（感度解析）。得られた結果をもとに、がん全般に対して適用可能な新たな治療候補薬を網羅的に探索した。