mRNA導入技術を基盤とする免疫抑制性樹状細胞の創出と自己免疫疾患治療

基于mRNA转移技术的免疫抑制树突状细胞的创建和自身免疫性疾病的治疗

• 批准号: 21K18035
• 负责人: 田中 浩揮
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K18035/
• 关键词: 免疫抑制; RNAデリバリー; mRNA送達; 炎症性疾患; ドラッグデリバリーシステム

自己免疫疾患の標準治療である免疫抑制薬を用いた病態の制御は、副作用が強くまた生涯にわたる反復的な投与を必要とする。自己に対する過剰な免疫を防ぐためには、患者体内に存在する自己反応性のT細胞を抑制し、標的抗原に対する免疫寛容を成立させる必要がある。従来から、提示した抗原に対して免疫寛容を成立させるtolerative-DCsによる細胞治療が提唱されてきた。本細胞はin vitroでは抑制性のフェノタイプを示すが、患者の体内へ投与された場合は炎症環境に曝露されることから、炎症性に再誘導される懸念がある。本研究で我々は、mRNAの導入により72時間程度樹状細胞の表現型を改変することを試みた。１年度目では、Ly-6C(low)/CD11c(high)群の単離と遺伝子導入を試みた。本細胞の単離には成功したものの、遺伝子の導入が困難な細胞であることが明らかとなったため、骨髄由来樹状細胞のミクスチャに対して72時間以上にわたり遺伝子を導入可能な製剤を作成してきた。一方、単離した骨髄由来樹状細胞は分化途上である可能性が示唆されている。２年度目である本年度では、In vitroにおいて樹状細胞からのIL-10の放出を促進できる遺伝子を探索した。また、ナノ粒子の直接投与による表現型の書き換えのための事前検討として、導入タンパク質に対して獲得免疫を刺激しないLNPの開発を行った。これは、LNP型のRNAワクチンの研究が世界的に進む中で、LNPそのものがin vivoで樹状細胞に遺伝子を導入しそのワクチン機能を発揮している可能性が示唆されているためである。

The standard treatment of immune disorders is to use immunosuppressive agents to control disease and side effects, and to administer them repeatedly. The immune system is necessary to prevent the presence of anti-T cells in the patient. In addition, it is suggested that the immune response of the antigen should be improved by tolerative-DCs. This cell is in vitro inhibited by inflammatory re-induction and exposure to the inflammatory environment in vivo and in vivo. In this study, we tried to change the phenotype of dendritic cells at 72-degree intervals after mRNA introduction. 1 year ago, Ly-6C(low)/CD11c (high) group was introduced. The cells were isolated successfully, and the introduction of the gene was difficult. The cells were isolated successfully, and the gene introduction was possible for more than 72 hours. The possibility of differentiation of dendritic cells is shown in the following table. 2. In vitro, dendritic cells promote the release of IL-10 and explore its potential. In addition, the development of LNP can be stimulated by the direct injection of particles into the phenotype and the preliminary investigation of the phenotype. In this paper, the possibility of introducing LNP gene into dendritic cells and developing its function in vivo is discussed.

项目成果

水和の一工程のみで使用可能なmRNA内封脂質ナノ粒子Ready-to-Use製剤の創生

创建封装 mRNA 的即用型脂质纳米颗粒制剂，只需一步水合即可使用

• 发表时间: 2021
• 作者: 萩原伸哉;田中浩揮;白根大貴;山川拓真;櫻井遊;玉川晋也;中井悠太;丹下耕太;秋田英万
• 通讯作者: 秋田英万

T細胞エンジニアリングを可能とする脂質ナノキャリアの開発

开发能够实现 T 细胞工程的脂质纳米载体

• 发表时间: 2021
• 作者: 三山亮;田中浩揮;中井悠太;櫻井遊;玉川晋也;丹下耕太;秋田英万
• 通讯作者: 秋田英万

Ready-to-Use型脂質ナノ粒子製剤の物性評価

即用型脂质纳米颗粒制剂的物理性质评价

• 发表时间: 2021
• 作者: "山川拓真;田中浩揮;萩原伸哉;白根大貴;高田奈依;櫻井遊;福田翔;福澤薫;米持悦生;玉川晋也;中井悠太;丹下耕太;秋田英万 "
• 通讯作者: 秋田英万 "

mRNA創薬の加速を目指した脂質分子の構造改変と製剤検討

旨在加速 mRNA 药物发现的脂质分子结构修饰和制剂研究

• 发表时间: 2021
• 作者: Jessica Anindita;Hiroki Tanaka;Ryotaro Oyama;Shinya Hagiwara;Daiki Shirane1;Shinya Tamagawa;Yuta Nakai;Kota Tange;Hiroki Yoshioka;Hidetaka Akita;田中浩揮，秋田英万
• 通讯作者: 田中浩揮，秋田英万

脳を標的とするNose-to-Brain型mRNA送達技術の開発

开发针对大脑的鼻到脑 mRNA 递送技术

• 发表时间: 2022
• 作者: 藤田翔也;田中浩揮;櫻井遊;中井悠太;丹下耕太;金沢貴憲;秋田 英万
• 通讯作者: 秋田 英万