急性腎障害後の尿細管の再生機構破綻におけるCD44の役割解明

阐明CD44在急性肾损伤后肾小管再生机制失败中的作用

• 批准号: 22K15020
• 负责人: 松下 幸平
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15020/
• 关键词: 急性腎障害; 慢性腎臓病; 虚血再灌流障害; CD44; AKI to CKD; レーザーマイクロダイセクション

急性腎障害（AKI）が生じた後に尿細管の再生機構が破綻した場合、不可逆的な線維化が生じて慢性腎臓病（CKD）に移行する。我々はこれまでの研究により、再生機構の破綻した尿細管にはAKI直後からCD44が発現することを見出している。本研究ではAKI直後の再生機構の破綻した尿細管におけるCD44の役割を明らかにすることにより、AKI to CKDの早期の現象を理解することを目的とした。6週齢の雄性SDラットに腎虚血再灌流処置を施し、処置後1, 3, 5, 7, 14および28日に剖検し、各解析を行った。線維化は処置後14日からみられたことに対し、CD44陽性を示す拡張あるいは萎縮した尿細管は3から28日にかけて観察された。3および7日の拡張尿細管をレーザーマイクロダイセクションにより採材し、マイクロアレイを実施した。パスウェイ解析の結果、CD44はFibronectin 1(Fn1)を含む線維化関連因子の上流因子であることが示唆された。in situ hybridizationではFn1 mRNAは拡張尿細管の細胞質にて発現が亢進していたことに対し、fibronectinタンパクはこれらの尿細管の周囲間質に認められた。パスウェイ解析ではさらに、7日の拡張尿細管においてミトコンドリア機能低下を示唆する所見が得られた。以上より、CD44は再生機構の生じた拡張尿細管において細胞外基質の産生・分泌を誘導していると考えられた。また、再生機構の破綻した尿細管ではミトコンドリア機能障害が生じることが示唆された。

如果急性肾脏损伤（AKI）后小管的再生机制断裂，则会发生不可逆的纤维化并发展为慢性肾脏病（CKD）。通过先前的研究，我们发现CD44在AKI后立即断开再生机制的肾小管中表达。这项研究旨在通过澄清CD44在AKI后立即断裂再生机制的肾小管中的作用来了解AKI对CKD的早期现象。六周大的雄性SD大鼠接受肾脏缺血 - 再灌注治疗治疗，治疗后在第1、3、5、7、14和28天进行了死灵检查，并进行了分析。从治疗后的14天开始观察到纤维化，而在3到28天内观察到萎缩的小管或显示阳性CD44阳性的纤维化。通过激光显微解剖收集了扩张的小管3和7天，并进行了微阵列。途径分析表明，CD44是纤维化相关因素的上游因素，包括纤连蛋白1（FN1）。原位杂交，在扩张小管的细胞质中增加了FN1 mRNA，而在这些小管的周围间质基质中发现了纤连蛋白蛋白。途径分析还提供了发现，表明在7天时扩张的小管中线粒体功能下降。从以上，人们认为CD44诱导了由再生机制产生的扩展小管中细胞外基质的产生和分泌。还建议线粒体功能障碍发生在带有再生机制失败的小管中。