神経保護因子ニューデシンの脳梗塞における生理的意義の解明とその応用

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これまでに我々は、neudesinがマクロファージの活性化を抑制し炎症反応を制御する可能性を明らかにしてきたが、中枢神経系の常在マクロファージであるミクログリアにも同様の作用を持つかは不明である。一方で、neudesinは主に中枢神経系でその発現が多くみられることから、本因子が、脳梗塞時の障害拡大の原因の一つであるミクログリアの活性化に対しても抑制的に働く可能性が考えられる。そこで、ミクログリアにおけるneudesinの抑制作用および脳梗塞の病態への関与について検討した。野生型およびneudesin ノックアウト (KO)マウス由来の初代培養ミクログリア細胞を、LPS (100 ng/mL)および組み替えneudesinタンパク質 (100 ng/mL)で24時間刺激した。その結果炎症性刺激によってミクログリアより産生される一酸化窒素（NO）量がneudesinの添加によって抑制され、本因子がミクログリアにおいても活性化を抑制する可能性が示唆された。また、野生型およびKOマウスに対して光血栓法を用いて脳梗塞を作製したところ、作製３日後において、WTに比しKOマウスの脳梗塞体積が有意に大きかった。このことから、neudesinが脳梗塞巣の拡大に対して、抑制的に働いている可能性が示唆された。そこで脳梗塞発症時における炎症関連遺伝子の発現量について検討したところ、大脳皮質全体および活性化ミクログリアにおいて、WTに比しKOマウスでNO合成酵素 (Nos2) のmRNA発現の増加がみられた。これらのことから、neudesinがミクログリアのNos2発現の抑制を介してNOの産生を抑制することで、脳梗塞拡大に対し抑制的に働いている可能性が示唆された。