Development of a Novel Chronic Heart Failure Therapy Focusing on Regulation of Hsp90-Client Interaction

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Hsp90は、分子シャペロンの一つでクライアントタンパク質と相互作用し、その機能を調節する。慢性心不全の進行過程では、Hsp90の発現量が増加すると同時に、心リモデリング（心肥大および心線維化）に関与するHsp90クライアントの活性上昇が観察される。申請者は以前の研究で、Hsp90阻害薬の投与が心筋梗塞後心不全ラットおよび圧負荷誘発心不全マウスの心リモデリングを減弱させることを示し、Hsp90が慢性心不全の新規標的タンパク質となることを示唆した。しかしながら、既存のHsp90阻害薬は、Hsp90を強力に阻害してしまうため、あらゆるクライアントの機能を一様に抑制して腎機能障害や視覚障害等の重篤な副作用に寄与すると考えられている。したがって、臨床での使用を考慮し、副作用の少ない薬物の探索が必要と考えられた。そこで、Hsp90と特定のクライアントのみの相互作用を減弱させる薬物を探索するとともに、ドラッグリポジショニングの観点から既承認薬でのHsp90阻害作用について検討した。その結果、HMG-CoA還元酵素阻害薬のシンバスタチンが、心不全動物の心筋組織におけるHsp90とクライアントの相互作用を減弱させることを示した。さらにシンバスタチンが、強力な心線維化抑制効果を示したことから、培養心線維芽細胞を用いて検討したところ、主にラクトン型のシンバスタチンがHsp90とクライアントの相互作用を減弱させ、心線維芽細胞の増殖・遊走能を低下させるとともに筋線維芽細胞への分化を抑制することを示した。しかしながら、分子ドッキングシミュレーションの結果から、シンバスタチンは既存薬と同様にHsp90のATP結合部位に作用することが示された。以上、初年度の検討結果から、シンバスタチンの不全心におけるHsp90阻害作用について一部解明できたものの、さらに詳細な解析が必要であると考えられた。