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Combination of HSP90 inhibitor and TKI for advanced GIST

HSP90 抑制剂与 TKI 联合治疗晚期 GIST

基本信息

批准号：
22K08822
负责人：
高橋剛
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08822/
关键词：
GIST Pimitespib Heat shock protein 90 血管新生阻害 HSP90 inhibitor TKI

项目摘要

再発消化管間葉系肉腫(GIST)に対してKIT分子を標的としたチロシンキナーゼ阻害剤が開発され、無増悪生存率は劇的に延長した。しかし、長期間の治療過程で生じる二次遺伝子変異耐性が治療継続を困難にすることが報告されている。Heat Shock Protein90（HSP90）は、細胞内分子を正しい高次構造に保ち適時適所で働かせる役割を担うシャペロン分子である。その阻害剤はKITの三次元構築を抑制することにより、GISTに対して増殖抑制効果を有する。本研究では、新規HSP90阻害剤であるPimitespib(PIMI)が忍容性をもって治療効果を示し、臨床応用された一方で奏効率は低く、既存のチロシンキナーゼ阻害剤との併用効果による治療効果の上昇の可能性を明らかにすることを目的とした。令和４年度は、in vitroの条件下において、KITの生成、翻訳後修飾過程のどの局面においてHSP90が働いているか、またPIMIの働きについて検討を行った。その結果、細胞内蛍光免疫染色検査の結果、糖鎖切断の検討からトランスゴルジ体でのKITの低下を生じていることを確認した。また、マルチキナーゼ阻害剤であるスニチニブとの併用により、スニチニブ感受性株では相乗効果、スニチニブ不応株では相加効果を示すことを確認した。さらに、KITシグナル下流の分子の強い抑制効果を確認した。また、令和５年度実施予定であった動物移植マウスモデルに対しても実施し、スニチニブ、ピミテスピブそれぞれの単独治療に比べて併用治療の有効性を確認した。またマウスの投与安全性を確認した。

The development of gastrointestinal stromal tumors (GIST) and the development of inhibitors of KIT molecular markers have increased survival rates. The second generation of heterosis occurs in the course of long-term treatment, and the treatment is difficult. Heat Shock Protein90 (HSP90) is a highly structured protein in cells that protects the right time frame. The three dimensional structure of KIT is suppressed by the resistance agent, and the growth suppression effect of GIST is also suppressed. This study demonstrates the effectiveness of the new HSP90 inhibitor and the increased effectiveness of the existing inhibitor. In the fourth year of this year, under the condition of vitro, the production of KIT, the modification process of inversion, the situation of HSP90 and PIMI were discussed. The results of cytochemistry, cytochemistry and immunostaining were confirmed.また、マルチキナーゼ阻害剤であるスニチニブとの并用により、スニチニブ感受性株では相乗効果、スニチニブ不応株では相加効果を示すことを确认した。The strong inhibitory effect of KIT on downstream molecules was confirmed. In 2005, the study was conducted to confirm the effectiveness of animal transplantation and combination therapy. Security and safety are confirmed.