プロスタノイドEP4受容体高発現大腸がんの治療的探索を目指した機能解析

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遺伝子ビッグデータの解析により、実臨床の大腸がんには、E型プロスタノイド（EP）受容体サブタイプの発現パターンが明確に異なるがんクラスターが存在する可能性が明らかとなった。本研究では、このEP受容体を特徴的に高発現する各がんクラスターに着目し、その発生・悪性化のメカニズムを明らかにすることを目的とする。2022年度は、がんゲノムビッグデータの解析を完了し、実臨床の大腸がん組織にはEP4受容体の他にも、EP1、EP2、EP3受容体の高発現クラスターがそれぞれ存在することを明らかとした。これらのEP受容体高発現クラスターは、全大腸がん患者のおおよそ1/4を占め、その殆どは単一のEP受容体サブタイプのみを特異的に発現し、互いに異なる遺伝子発現パターンを示した。さらにこの内、最も特徴的な遺伝子発現パターンを示したEP3受容体について、その発現変動遺伝子を抽出して解析を行った。その結果、EP3受容体高発現クラスターは上皮系細胞マーカーの発現が低い一方で間葉系細胞マーカーの発現が高く、さらに上皮間葉転換（EMT）マーカー遺伝子の発現亢進が認められた。以上の結果より、EP3受容体高発現クラスターの大腸がんは、EMTを引き起こした後期がんである可能性が考えられた。同様の解析手法を用い、EP4受容体高発現クラスターなどの他のがんクラスターについても、現在解析中である。さらに、EP4受容体刺激時の細胞応答を明らかにするため、EP4受容体を安定的に発現したヒトHEK293細胞をプロスタグランジンE2で刺激し、その後リン酸化されるタンパク質を網羅的に定量した。その結果、EP4受容体刺激によって有意にリン酸化される約800種類のタンパク質を同定した。これらのタンパク質についても、今後継続して解析してゆく予定である。