プロスタノイドEP4受容体高発現大腸がんの治療的探索を目指した機能解析

功能分析旨在探索前列腺素 EP4 受体高表达结直肠癌的治疗作用

• 批准号: 22K15293
• 负责人: 福島 圭穣
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15293/
• 关键词: 薬学; 薬理学; プロスタノイド; Gタンパク質共役型受容体; バイオインフォマティクス; プロスタグランジン受容体; 大腸がん

遺伝子ビッグデータの解析により、実臨床の大腸がんには、E型プロスタノイド（EP）受容体サブタイプの発現パターンが明確に異なるがんクラスターが存在する可能性が明らかとなった。本研究では、このEP受容体を特徴的に高発現する各がんクラスターに着目し、その発生・悪性化のメカニズムを明らかにすることを目的とする。2022年度は、がんゲノムビッグデータの解析を完了し、実臨床の大腸がん組織にはEP4受容体の他にも、EP1、EP2、EP3受容体の高発現クラスターがそれぞれ存在することを明らかとした。これらのEP受容体高発現クラスターは、全大腸がん患者のおおよそ1/4を占め、その殆どは単一のEP受容体サブタイプのみを特異的に発現し、互いに異なる遺伝子発現パターンを示した。さらにこの内、最も特徴的な遺伝子発現パターンを示したEP3受容体について、その発現変動遺伝子を抽出して解析を行った。その結果、EP3受容体高発現クラスターは上皮系細胞マーカーの発現が低い一方で間葉系細胞マーカーの発現が高く、さらに上皮間葉転換（EMT）マーカー遺伝子の発現亢進が認められた。以上の結果より、EP3受容体高発現クラスターの大腸がんは、EMTを引き起こした後期がんである可能性が考えられた。同様の解析手法を用い、EP4受容体高発現クラスターなどの他のがんクラスターについても、現在解析中である。さらに、EP4受容体刺激時の細胞応答を明らかにするため、EP4受容体を安定的に発現したヒトHEK293細胞をプロスタグランジンE2で刺激し、その後リン酸化されるタンパク質を網羅的に定量した。その結果、EP4受容体刺激によって有意にリン酸化される約800種類のタンパク質を同定した。これらのタンパク質についても、今後継続して解析してゆく予定である。

Posthumous son 伝 ビ ッ グ デ ー タ の parsing に よ り, be clinical の e. が ん に は, E プ ロ ス タ ノ イ ド (EP) by the capacity of body サ ブ タ イ プ の 発 now パ タ ー ン が に clear vision な る が ん ク ラ ス タ ー が exist す る possibility が Ming ら か と な っ た. This study で は, こ の EP by high let body を te 徴 に 発 now す る each が ん ク ラ ス タ ー に mesh し, そ の 発 raw · 悪 sexualising の メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に す る こ と を purpose と す る. 2022 annual は, が ん ゲ ノ ム ビ ッ グ デ ー タ の parse finished を し, be clinical の e. が ん organization に は EP4 let body の he に も, EP1, EP2, EP3 body high の 発 ク modern ラ ス タ ー が そ れ ぞ れ exist す る こ と を Ming ら か と し た. こ れ ら の EP by body high 発 ク modern ラ ス タ ー は, whole e. が ん patients の お お よ そ accounted for a quarter を め, そ の perilous ど は 単 a の EP by let body サ ブ タ イ プ の み を specific に 発 し, mutual い に different な る posthumous son 伝 発 now パ タ ー ン を shown し た. さ ら に こ の な of inside, the most も 徴 伝 son 発 now パ タ ー ン を shown し た EP3 by let body に つ い て, そ の 発 now - move legacy 伝 son を spare し analytical line を っ て た. そ の results, EP3 body high 発 ク modern ラ ス タ ー は epithelial cell マ ー カ ー の 発 が low い side now で mesenchymal cell マ ー カ ー の 発 が high く, さ ら に epithelial mesenchymal planning in (EMT) マ ー カ ー heritage 伝 son の 発 hyperthyroidism が now recognize め ら れ た. の above results よ り, EP3 body high 発 ク modern ラ ス タ ー の e. が ん は, EMT を lead き up こ し た late が ん で あ る possibility が exam え ら れ た. Analytical technique with others の を い, EP4 by body high 発 ク modern ラ ス タ ー な ど の he の が ん ク ラ ス タ ー に つ い て も, now in the parsing で あ る. さ ら に under let body, EP4 の cells 応 answer を Ming ら か に す る た め, EP4 let body を stable に 発 now し た ヒ ト HEK293 cells を プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン E2 で stimulation し, そ の after リ ン acidification さ れ る タ ン パ ク qualitative を snare に quantitative し た. The そ <s:1> results showed that EP4 was stimulated by the body によって and intentionally にリ <s:1> acidified される about 800 species of <s:1> タ パ パ and パ of <s:1> を were simultaneously determined by を た. こ れ ら の タ ン パ ク qualitative に つ い て も, future 継 続 し て parsing し て ゆ く designated で あ る.

项目成果

フィブラート系薬剤の腎保護効果に関する検討

贝特类药物的肾保护作用研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 村嶋 優香;堀ノ内裕也;山田 佑人;吉岡 駿;福島 圭穣;久禮 匠;佐々木尚史;藤野 裕道;四宮 一昭;池田 康将
• 通讯作者: 池田 康将

EP3プロスタノイド受容体サブタイプを高発現するヒト大腸がんクラスターの同定と性質評価

高表达 EP3 前列腺素受体亚型的人类结直肠癌簇的鉴定和表征

• 发表时间: 2022
• 作者: 福島 圭穣;藤野 裕道
• 通讯作者: 藤野 裕道

Down-regulation of the expression of cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2 by interleukin-4 is mediated via a reduction in the expression of prostanoid EP4 receptors in HCA-7 human colon cancer cells

• DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.174863
• 发表时间: 2022-03-01
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5
• 作者: Kitagawa，Kana;Hamaguchi，Ayaka;Fujino，Hiromichi
• 通讯作者: Fujino，Hiromichi

プロスタグランジンD2代謝物のCRTH2受容体を介した機能的差異の解明

阐明 CRTH2 受体介导的前列腺素 D2 代谢物的功能差异

• 发表时间: 2023
• 作者: 縣 美穂;蓮岡 奈苗;間下 雅士;福島 圭穣;藤野 裕道
• 通讯作者: 藤野 裕道

内因性カンナビノイドによる抗結腸がんメカニズムの解明

阐明内源性大麻素的抗结肠癌机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 三竿 顕也;福島 圭穣;藤野 裕道
• 通讯作者: 藤野 裕道