カペシタビンの体内動態・毒性と核酸を輸送するトランスポーターの遺伝子多型との関連

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我々は予備的検討にてこれまでにエントリーした37症例について、ABCC4 rs3742106のTアリルのホモまたはヘテロ接合体において、5′-DFURのAUCがGアリルのホモ接合体と比較して有意に低いことを見出した。このメカニズムを探るため、共同研究を行なっている金沢大学の協力を得て以下の研究を進めた。まず、ABCC4による5′-DFURの輸送活性をベシクル法にて検討した。その結果、ABCC4は5′-DFURを輸送しなかった。そこで、5′-DFURの体内動態の変動に影響を与える因子を生理学的薬物速度論モデルを用いて検討し、チミジンホスホリラーゼ（TYMP）が関与することを明らかにした。ABCC4 rs3742106のTアリルをホモで持つ細胞では、ABCC4の蛋白やmRNAの発現が低下する。ヒト肝細胞株HepaRG細胞において、ABCC4をノックダウンした細胞（siABCC4）ではコントロールと比較してTYMPのmRNAの発現が有意に高かった。また、siABCC4ではABCC4の内因性基質であり、セカンドメッセンジャーであるcAMP量が有意に高かった。更には、HepaRG細胞にcAMPアナログを暴露したところ、暴露しない細胞と比較してTYMPのmRNAが有意に高かった。以上より、ABCC4 rs3742106のTをホモに有する患者では、ABCC4の低発現が細胞内cAMP濃度を高め、TYMPの遺伝子発現を高めることで、5′-DFURの代謝を促進し、5′-DFURのAUCが低くなる可能性が示唆された。