カペシタビンの体内動態・毒性と核酸を輸送するトランスポーターの遺伝子多型との関連

卡培他滨药代动力学和毒性与转运核酸转运蛋白基因多态性的关系

• 批准号: 22K15326
• 负责人: 松本 奈都美
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15326/
• 关键词: ABCC4; 5′-DFUR; TYMP; cAMP; カペシタビン; ヌクレオシドトランスポーター; 遺伝子多型; 薬物動態

我々は予備的検討にてこれまでにエントリーした37症例について、ABCC4 rs3742106のTアリルのホモまたはヘテロ接合体において、5′-DFURのAUCがGアリルのホモ接合体と比較して有意に低いことを見出した。このメカニズムを探るため、共同研究を行なっている金沢大学の協力を得て以下の研究を進めた。まず、ABCC4による5′-DFURの輸送活性をベシクル法にて検討した。その結果、ABCC4は5′-DFURを輸送しなかった。そこで、5′-DFURの体内動態の変動に影響を与える因子を生理学的薬物速度論モデルを用いて検討し、チミジンホスホリラーゼ（TYMP）が関与することを明らかにした。ABCC4 rs3742106のTアリルをホモで持つ細胞では、ABCC4の蛋白やmRNAの発現が低下する。ヒト肝細胞株HepaRG細胞において、ABCC4をノックダウンした細胞（siABCC4）ではコントロールと比較してTYMPのmRNAの発現が有意に高かった。また、siABCC4ではABCC4の内因性基質であり、セカンドメッセンジャーであるcAMP量が有意に高かった。更には、HepaRG細胞にcAMPアナログを暴露したところ、暴露しない細胞と比較してTYMPのmRNAが有意に高かった。以上より、ABCC4 rs3742106のTをホモに有する患者では、ABCC4の低発現が細胞内cAMP濃度を高め、TYMPの遺伝子発現を高めることで、5′-DFURの代謝を促進し、5′-DFURのAUCが低くなる可能性が示唆された。

We prepared a preliminary study of the 37 cases in which ABCC4 rs3742106 was found to be a low level conjugate, 5′-DFUR AUC was found to be a low level conjugate. Kanazawa University's cooperation in the following research projects The transport activity of 5′-DFUR in ABCC4 was investigated by means of a simple method. ABCC4 5′-DFUR 5′-DFUR in vivo dynamic effects and factors of physiological biological velocity theory, the use of the study, the study. ABCC4 rs3742106 protein mRNA expression was decreased in the cell line. The expression of TYMP mRNA in HEPARG cells and ABCC4 cells was significantly higher than that in SIABCC4 cells. The endogenous matrix of ABCC4 is intentionally high in cAMP. In addition, HepaRG cells are exposed to cAMP and TYMP mRNA. These findings suggest that patients with ABCC4 rs3742106 T may have low ABCC4 production, high intracellular cAMP concentration, high TYMP production, enhanced 5′-DFUR metabolism, and low 5′-DFUR AUC.

项目成果

Estimation of pharmacokinetic parameter alternation for capecitabine and its metabolites in colorectal cancer patients with ABCC4 genetic polymorphism

ABCC4基因多态性结直肠癌患者卡培他滨及其代谢物药动学参数变化的估计

• 发表时间: 2022
• 作者: Ayano Oishi;Yusuke Masuo;Natsumi Matsumoto;Ken-ichi Fujita;Yukio Kato
• 通讯作者: Yukio Kato