Assessment of the efficacy of vaccination for neonates exposed to immunosuppressants in utero

2018年に免疫抑制剤であるタクロリムスの妊婦使用禁忌は解除となったが、タクロリムスによる催奇形性以外の新生児毒性、特に免疫への影響は報告がない。そこで、本研究では、子宮内タクロリムス曝露モデルマウスの作製を行い、子宮内タクロリムス曝露児の免疫能及びワクチンへの応答能力解明を目的とした。2022年度では、子宮内タクロリムス暴露新生児モデルマウスを作製した。母体血中タクロリムス濃度が臨床容量となるように高投与量と低投与量の2つの投与量を設計し、臨床と同様に妊娠前からのタクロリムス投与を行なってモデルマウスの作製を行った。その結果、両投与量群にて、母体血中タクロリムス濃度が臨床濃度域で定常に達しており、かつ母体のCD4陽性T細胞数がコントロール群に比べて有意に減少した。これらの結果より、臨床を反映したモデルマウスは作製できたと考える。これらのモデルマウスを用いて新生児のT細胞を解析したところ、低投与量群ではCD4/CD8 T細胞比が高く、高投与量群ではCD4/CD8 T細胞比が低くなり、母体への投与量によって新生児のCD4/CD8 T細胞比が異なる挙動を示した。これまでの研究では妊娠後期にタクロリムスを投与しており、短期間投与でのタクロリムスの新生児毒性を評価した報告は多数散見するが、長期間暴露でのタクロリムスによる新生児毒性を評価したものはない。現状で得られた結果から、タクロリムスの投与量が新生児のT細胞に影響を与えたのか、それともタクロリムスの暴露期間が影響を与えたのかは判別ができない。そこで、2023年度では、モデルマウスにおけるワクチン免疫応答能に加え、子宮内でのタクロリムス曝露期間のどちらが新生児のCD4/CD8 T細胞比に影響を与えるのかも検討する。

2018年に免疫抑制剤であるタクロリムスの妊婦使用禁忌は解除となったが、タクロリムスによる催奇形性以外の新生児毒性、特に免疫への影響は報告がない。そこで、本研究では、子宮内タクロリムス曝露モデルマウスの作製を行い、子宮内タクロリムス曝露児の免疫能及びワクチンへの応答能力解明を目的とした。2022年度では、子宮内タクロリムス暴露新生児モデルマウスを作製した。母体血中タクロリムス濃度が臨床容量となるように高投与量と低投与量の2つの投与量を設計し、臨床と同様に妊娠前からのタクロリムス投与を行なってモデルマウスの作製を行った。その結果、両投与量群にて、母体血中タクロリムス濃度が臨床濃度域で定常に達しており、かつ母体のCD4陽性T細胞数がコントロール群に比べて有意に減少した。これらの結果より、臨床を反映したモデルマウスは作製できたと考える。これらのモデルマウスを用いて新生児のT細胞を解析したところ、低投与量群ではCD4/CD8 T細胞比が高く、高投与量群ではCD4/CD8 T細胞比が低くなり、母体への投与量によって新生児のCD4/CD8 T細胞比が異なる挙動を示した。これまでの研究では妊娠後期にタクロリムスを投与しており、短期間投与でのタクロリムスの新生児毒性を評価した報告は多数散見するが、長期間暴露でのタクロリムスによる新生児毒性を評価したものはない。現状で得られた結果から、タクロリムスの投与量が新生児のT細胞に影響を与えたのか、それともタクロリムスの暴露期間が影響を与えたのかは判別ができない。そこで、2023年度では、モデルマウスにおけるワクチン免疫応答能に加え、子宮内でのタクロリムス曝露期間のどちらが新生児のCD4/CD8 T細胞比に影響を与えるのかも検討する。