シトクロムP450による肝障害惹起の機構解明：終末糖化産物に対する感受性の上昇

阐明细胞色素P450诱导肝损伤的机制：对晚期糖基化终产物的敏感性增加

• 批准号: 22K15330
• 负责人: 宮内 優
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Sojo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15330/
• 关键词: シトクロムP450; 肝臓; 酵素誘導; 肝疾患; エピソーマルベクター; エレクトロポレーション; 糖化産物; 活性酸素種; 肝障害; 終末糖化産物

シトクロムP450 (CYP) は主に肝臓に分布し、医薬品を含む生体外異物の酸化を触媒することで解毒する重要な薬物代謝酵素である。CYPの特徴の一つに、特定の化学物質に曝露することによりその発現量が大きく増加する酵素誘導が挙げられる。CYP誘導作用のある化合物への曝露が慢性化することで肝臓がんなどの肝疾患の引き金となるが、その分子機構は明らかになっていない。一方、糖化産物は糖とアミノ酸の非酵素的な結合で生じる化合物の総称であり、加齢とともに体内に蓄積され、糖尿病や肝炎などの原因になる。本研究では、「慢性的に誘導されたCYPが肝臓の糖化産物に対する感受性を上昇させることが、肝疾患を惹起する因子の一つである」との仮定の下、検証を行っている。本研究でモデルとして着目したヒト肝臓がん由来のHuh-7細胞では、内因性のCYPおよび酵素誘導に必要な因子はほとんど発現していない。そこで、主要なCYP分子種であるCYP3A4とCYP2E1とをエピソーマルベクターに組込み、導入することを目指した。各種トランスフェクション試薬やエレクトロポレーションを用いて検討したが、いずれの方法でも十分な導入には至らなかった。モデル細胞を変更するなどの見直しが必要である。一方、これまで着目してきた糖化産物ジヒドロピラジンの研究では、その急性毒性を主要な糖化産物（カルボキシメチルリジン、アクリルアミド）と比較することで、ジヒドロピラジンの活性酸素種の産生能が急性毒性に大きく寄与することを明らかにした。

シ ト ク ロ ム P450 (CYP) は main に liver perforatien し に distribution, medical 薬 product contains を む born in vitro の acidification を catalyst す る こ と で す detoxification る important な 薬 content metabolic enzyme で あ る. CYP の, 徴 の a つ に, specific に の chemical exposure す る こ と に よ り そ の 発 quantities now が き く raised plus す る enzyme induction が 挙 げ ら れ る. CYP entrainment の あ る compound へ の exposure が chronic す る こ と で routine liver が ん な ど の の liver disease lead き gold と な る が, そ の molecular institutions は Ming ら か に な っ て い な い. Side, saccharification product は sugar と ア ミ ノ acid の born of enzyme な combining で じ る compound の 総 said で あ り, 齢 と と も に に accumulation in vivo さ れ, diabetes, hepatitis や な ど の reason に な る. , this study で は "chronic に induced さ れ た CYP が routine liver の saccharification product に す seaborne る susceptibility を rise さ せ る こ と が, liver disease を provoked す る factor の つ で あ る" と の 仮 under fixed の line, 検 を っ て い る. This study で モ デ ル と し て in mesh し た ヒ ト routine liver が ん origin の Huh - 7 cells で は, endogenous の CYP お よ び enzyme induction に な necessary factor は ほ と ん ど 発 now し て い な い. そ こ で, main な molecular of CYP で あ る CYP3A4 と CYP2E1 と を エ ピ ソ ー マ ル ベ ク タ ー に group 込 み, import す る こ と を refers し た. Various ト ラ ン ス フ ェ ク シ ョ ン try 薬 や エ レ ク ト ロ ポ レ ー シ ョ ン を with い て beg し 検 た が, い ず れ の way で も very な import に は to ら な か っ た. Youdaoplaceholder0 を cell を change するな するな <s:1> するな see straight が が necessary である. Side, こ れ ま で with mesh し て き た saccharification product ジ ヒ ド ロ ピ ラ ジ ン の research で は, そ の acute toxicity を な main saccharifying product (カ ル ボ キ シ メ チ ル リ ジ ン, ア ク リ ル ア ミ ド) と compare す る こ と で, ジ ヒ ド ロ ピ ラ ジ ン の acid active element of の can produce が acute toxicity に big き く send す る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

ジヒドロピラジンによる細胞障害機構の解明：糖化産物間における酸化ストレス誘導性の比較

阐明二氢吡嗪引起的细胞损伤机制：糖化产物氧化应激诱导的比较

• 发表时间: 2023
• 作者: 宮内 優;澤井円香;寒水壽朗;武知進士
• 通讯作者: 武知進士

UDP-グルクロン酸抱合酵素との相互作用によるシトクロムP450機能の抑制

通过与 UDP-葡萄糖醛酸酶相互作用抑制细胞色素 P450 功能

• 发表时间: 2022
• 作者: Miyauchi Y.;Sawai M.;Kansui H.;and Takechi S.;宮内 優
• 通讯作者: 宮内 優

シトクロムP450とUDP-グルクロン酸転移酵素のタンパク質間相互作用と機能変動： ドキシサイクリン誘導発現系の構築

细胞色素 P450 和 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶之间的蛋白质相互作用和功能变异：多西环素诱导表达系统的构建

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮内 優;石井祐次;武知進士
• 通讯作者: 武知進士

崇城大学教員データベース

总城大学师资数据库

糖化産物ジヒドロピラジンによる細胞障害の機構解明：抗酸化物質を用いた毒性軽減作用の検討

阐明糖化产物二氢吡嗪引起的细胞损伤的机制：利用抗氧化剂检查毒性降低效果

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮内 優;澤井円香;寒水壽朗;武知進士
• 通讯作者: 武知進士