シトクロムP450による肝障害惹起の機構解明：終末糖化産物に対する感受性の上昇

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シトクロムP450 (CYP) は主に肝臓に分布し、医薬品を含む生体外異物の酸化を触媒することで解毒する重要な薬物代謝酵素である。CYPの特徴の一つに、特定の化学物質に曝露することによりその発現量が大きく増加する酵素誘導が挙げられる。CYP誘導作用のある化合物への曝露が慢性化することで肝臓がんなどの肝疾患の引き金となるが、その分子機構は明らかになっていない。一方、糖化産物は糖とアミノ酸の非酵素的な結合で生じる化合物の総称であり、加齢とともに体内に蓄積され、糖尿病や肝炎などの原因になる。本研究では、「慢性的に誘導されたCYPが肝臓の糖化産物に対する感受性を上昇させることが、肝疾患を惹起する因子の一つである」との仮定の下、検証を行っている。本研究でモデルとして着目したヒト肝臓がん由来のHuh-7細胞では、内因性のCYPおよび酵素誘導に必要な因子はほとんど発現していない。そこで、主要なCYP分子種であるCYP3A4とCYP2E1とをエピソーマルベクターに組込み、導入することを目指した。各種トランスフェクション試薬やエレクトロポレーションを用いて検討したが、いずれの方法でも十分な導入には至らなかった。モデル細胞を変更するなどの見直しが必要である。一方、これまで着目してきた糖化産物ジヒドロピラジンの研究では、その急性毒性を主要な糖化産物（カルボキシメチルリジン、アクリルアミド）と比較することで、ジヒドロピラジンの活性酸素種の産生能が急性毒性に大きく寄与することを明らかにした。