内在性細胞保護因子に着目したパーキンソン病新規治療戦略の構築

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細胞内封入体である斑点小体（Stigmoid body: STB） とその主要構成分子Huntingtin-associated protein 1（HAP1）はポリグルタミン病に対して細胞保護作用を有する。しかし、STB/HAP1の保護作用がポリグルタミン病以外の神経変性疾患に対しても有効であるかは不明である。そこで、本課題ではポリグルタミン病とは異なる病態基盤をもつパーキンソン病に対してSTB/HAP1の細胞保護作用が有効か明らかにすることを目的とする。さらにSTB/HAP1の細胞保護作用がより増強されることが期待されるmutant-HAP1を作製し、より効果的な治療方法の構築に挑む。本課題ではまず、MPTPを投与によりパーキンソン病モデルマウスを作製し、脳内に存在するドーパミンニューロンにおけるSTBおよびHAP1（STB/HAP1）の発現率を野生型マウスと比較した。また、HAP1ヘテロ欠損マウスを用いて、STB/HAP1の発現量が低下したマウスにおけるMPTP投与の効果についても検討を行った。一方で、MPTPモデルではパーキンソン病の病理組織で見られるレビー小体が認められないことが多いことが知られている。そこで、確実にレビー小体様構造体（もしくはαシヌクレインの細胞内蓄積）が確認されるモデルの導入も行い、STB/HAP1との共局在の有無について解析している。さらには、我々が独自に作製した部位特異的HAP1過剰発現マウスにTH-creマウスを掛け合わせたカテコールアミンニューロン特異的HAP1過剰発現マウスの作出・解析も進めている。