糖鎖修飾に基づく抗体医薬の薬物動態研究

基于糖基化的抗体药物药代动力学研究

• 批准号: 22K15351
• 负责人: 柳下 薫寛
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15351/
• 关键词: 免疫グロブリン; 糖鎖修飾; 抗体製剤; 薬物動態

糖鎖は核酸、蛋白、脂質に次ぐ生体内の第四の生命鎖である。生体内の免疫グロブリン(IgG)は小胞体、ゴルジ体で36パターンもの糖鎖修飾を受けうる。IgGの糖鎖構造は年齢、性別、担がん状態、炎症などにより影響を受け、またIgG型抗体医薬では糖鎖変化により治療効果が変化することが知られている。しかし糖鎖解析はコストや煩雑さ、データベース化が未整備であるため、糖鎖構造と生理活性や臨床的意義の関連性は不明である。申請者はこれまでに血中IgGの糖鎖修飾に個人差が大きいこと、抗体製剤が生体内で二次的に糖鎖修飾を受けること、そして抗体製剤の二次糖鎖修飾が個々人のIgG糖鎖修飾パターンと相関することを見出した。さらに糖鎖修飾パターンが抗体製剤の血中濃度へ影響を与える可能性を見出している。しかし個々人における糖鎖修飾パターン変化をもたらす要因は未だ不明であり、この因子を同定することで抗体製剤の体内動態並びに治療効果を予測できる可能性がある。本研究ではがん患者の血中の免疫グロブリンの糖鎖修飾に注目し、抗体医薬の糖鎖修飾による薬効薬理、生命現象への影響を検討することを目的とした。令和４年度は東ソー株式会社の開発したTSKgel FcR-IIIA-NPRを用い、患者血清の免疫グロブリン糖鎖解析を実施した。リンパ腫、胃がん、大腸がん、肺がんなど複数のがん種における患者血清を解析し、糖鎖パターンが個々人で大きく異なること、また東北メガバンクから取得した健常者血清と比較して担がん患者で糖鎖パターンが大きく異なることを確認した。現在確症例における糖鎖パターンと薬物治療効果や生命現象との相関解析を実施している。また、糖鎖修飾パターンの違いのメカニズム解明としてGWAS解析を実施している。約1700例の糖鎖パターンとGWASの相関解析より、特定での一遺伝子多型が糖鎖パターンに影響を与えている可能性を見出し、検証を進めている。

聚糖是体内的第四个生命链，仅次于核酸，蛋白质和脂质。体内免疫球蛋白（IgG）可以在内质网和高尔基体中进行多达36种糖基化修饰模式。 IgG的糖基化结构受年龄，性别，癌症状态，炎症等的影响，众所周知，在IgG型抗体药物中，由于糖基化而导致的治疗效果会发生变化。但是，由于聚糖分析是成本，复杂且未完成的，因此尚不清楚聚糖结构，生理活性和临床意义之间的关系。申请人以前已经发现，血液IgG的聚糖修饰存在很大的个体差异，抗体配方在体内经历次级聚糖修饰，并且抗体配方中的二次聚糖修饰与单个IgG聚糖修饰模式相关。此外，已经发现糖基化模式可能会影响抗体制剂的血液浓度。但是，导致个体聚糖修饰模式发生变化的因素仍然未知，该因素的识别可能预测抗体配方的体内动力学和治疗功效。这项研究的重点是对癌症患者血液中免疫球蛋白的糖基化修饰，旨在研究抗体药物中糖基化修饰对有效药理和生命现象的影响。 2022年，Tskgel FCR-IIIA-NPR进行了免疫球蛋白糖基化，Tosoh Co. Ltd.开发了分析患者血清的免疫球蛋白糖基化。我们分析了来自多种癌症类型的患者血清，包括淋巴瘤，胃癌，结肠癌和肺癌，并确认，与从Tohoku Megabank获得的健康血清相比，糖链模式之间的糖链模式在含癌症患者之间显着差异。目前，我们正在某些情况下，在聚糖模式，药物治疗效果和生命现象之间进行相关分析。此外，正在进行GWAS分析，以阐明聚糖修饰模式差异的机制。从大约1,700例聚糖模式和GWA的相关性分析中，我们发现了特定的单生多态性可能影响聚糖模式的可能性，现在正在验证它。