疾患iPS細胞を用いたBOLA3変異における膨状ミトコンドリアの病態意義の解明

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ミトコンドリアは細胞内でエネルギー生成の中心となる小器官で、「ミトコンドリアダイナミクス」と呼ばれる分裂と融合を繰り返す形状変化を通じて機能を維持している。このシステムが壊れるとミトコンドリア機能が大幅に低下するため、ミトコンドリアダイナミクスはミトコンドリア品質管理の基礎であると考えられている。30例のミトコンドリア心筋症患者の細胞を調べた結果、一部のミトコンドリアが膨らんだ特殊なダイナミクス異常を発見し、この異常形態が心筋症の病態にどのように関わるのか？、また学術的にこの新しい異常形態が何であるのかを解析した。今回発見したミトコンドリア病患者由来線維芽細胞に存在する膨れ上がったミトコンドリアを、その形状的特徴からMito-ballと定義し、実験を進めた。BOLA3変異線維芽細胞を用いた実験では、Mito-ballが、そのほかの部位と機能的・分子局在的に極端に変化していることを突き止めた。またこのMito-ballはBOLA3変異のみならず、そのほかのミトコンドリア病由来線維芽細胞においても観察されるため、ミトコンドリア障害orストレス応答として高度に保存されいているシステムであることが予想された。さらにこのBOLA3変異線維芽細胞から疾患iPS細胞の樹立することに成功した。iPS細胞ではミトコンドリアの機能に依存しないエネルギー代謝が行われていることが言われており、線維芽細胞と比べてBOLA3-iPS細胞では極端なミトコンドリア機能変動などは観察されなかった。そして、このiPS細胞を用いて心筋細胞を樹立すことにも成功した。細胞株の間でばらつきはあるものの、線維芽細胞で観察されたMito-ball様の構造物が心筋細胞においても観察された。今後、線維芽細胞を用いた基礎的実験によってMito-ballの全容を明らかにし、病態とMito-ballの関連を明らかにしていく。