疾患iPS細胞を用いた低フォスファターゼ症患者の歯・歯周組織の機能異常の解明

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低ホスファターゼ症（HPP）は組織非特異的型アルカリフォスファターゼ(Tissue-non-specific alkaline phosphatase: TNSALP)をコードするALPL遺伝子の変異により、骨の低石灰化及び血清アルカリフォスファターゼ値の低下を特徴とする遺伝性疾患である。アルカリフォスファターゼ(Alkaline phosphatase: ALP)の活性低下に伴い骨格系や呼吸器系、神経系、歯などに症状を示す。重症度と発症時期によって6病型に分けられるが、歯牙の異常はすべての病型を通じて高頻度にみられる異常の一つである。乳歯の早期脱落や象牙質形成不全は高頻度に発現し、骨疾患が顕著でない場合には、この歯科的所見が主たる症状となる。そこで、HPP患者より採取された皮膚線維芽細胞をリプログラミングして作製されたiPS細胞を用いて、神経堤細胞、間葉系幹細胞へと分化をさせ、それぞれ異なるプロトコールを用いて骨芽細胞と象牙芽細胞への分化誘導実験を行った。またゲノム編集技術を応用し、原因遺伝子の変異修復を行うことで、修復前後における分化後の細胞の表現型の変化も検討した。HPP患者由来iPS細胞から分化誘導した象牙芽細胞では、石灰化能の低下を認めた。また象牙芽細胞に特異的なマーカーであるネスチンと象牙質シアロリンタンパクで発現の低下が認められた。一方で、ゲノム編集技術を用いて、HPPの原因となる遺伝子変異を修復したiPS細胞では、分化誘導した象牙芽細胞において、石灰化能が回復していることが確認され、また、象牙芽細胞の分化マーカーの発現も上昇した。以上よりHPP患者における象牙質形成不全は、ALPL遺伝子の変異に伴うTNSALPの活性の低下に伴って生じることが示唆された。