Analysis of newly molecular pathogenesis of Parkinson's disease focusing on insolubilization of causal proteins

以致病蛋白不溶性为重点的帕金森病新分子发病机制分析

• 批准号: 22K15399
• 负责人: 椎葉 一心
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Gakushuin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15399/
• 关键词: ミトコンドリア; パーキンソン病; Parkin; MITOL/MARCHF5; ユビキチンリガーゼ; ユビキチン; MITOL/MARCH5

本研究はパーキンソン病原因遺伝子産物Parkinが誘導する細胞死の実態を明らかにすることを目的としている。パーキンソン病患者脳ではミトコンドリア呼吸鎖複合体の障害が観察されている。そこで、本研究では、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの阻害剤であるRotenoneを処理し実験を行った。Parkin分解酵素であるMITOLを欠損させた細胞にミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの阻害剤であるRotenoneを処理すると、野生型細胞と比較し、顕著に細胞死が誘導されることが明らかとなった。また、Rotenone処理時にParkinは高度にニトロシル化を受け凝集し、MITOLはニトロシル化を受けた不溶性のParkinを選択的にユビキチン化し分解することを明らかとした。以前、MITOLは脱共役剤であるCCCP処理により、K48型のユビキチン鎖をParkinに付加し分解することを報告したが、Rotenone処理の際にはK63型のユビキチン鎖をParkinに付加し、分解していることを明らかにした。これらのユビキチン化付加選別機構をより詳細に解析するため、MITOL結合候補因子の一つOTUD4に着目し解析を行った。OTUD4は脱ユビキチン酵素であり、K48型、K63型ユビキチン鎖を選択的に切断することができる。解析の結果、CCCP処理の際、OTUD4はリン酸化されK63ユビキチン鎖を切断し、Rotenone処理の際にはリン酸化されず、K48型ユビキチン鎖を切断していることが明らかとなった。これらのことから、特にニトロシル化を受けたParkinの毒性が高いこと、さらにその抑制系としてMITOLがニトロシル化ParkinにK63型のユビキチン鎖を付加し分解誘導していることが示唆された。

The purpose of this study is to determine the cause of the disease. Parkin leads to cell death. Please tell the patient that he or she is sick, that he is breathing, that he is integrated, that he is a barrier, and that he is sick. In this study, the respiratory complex I blocked the infection of Rotenone in order to improve the quality of treatment. Parkin cleavage enzyme (Parkin), cell death, cell death. The Parkin is highly sensitive to agglutination, and the MITOL is sensitive to the chemical decomposition of the selected insoluble Parkin. In the past, MITOL was released from public service and received CCCP treatment. In the past, type K48 was released from public service, and type K48 was called "Parkin" plus "decompose". "report", "Rotenone", "K63", "Parkin", "plus", and "decompose". You should select a different organization to analyze the data and combine the MITOL with the candidate factor of one OTUD4 to analyze the data. OTUD4 was selected to cut off the enzyme enzyme, K48, K63, and so on. The results were analyzed by CCCP, OTUD4, K63, Rotenone, K48, and K48, respectively. Because of the toxicity of Parkin, the inhibition system, the inhibition system, the inhibition system of parkinesis K63, the toxicity of parkinesis K63, the toxicity of parkinsonism, the toxicity of parkinsonism K63, the toxicity of parkinesis K63, and the instigation of parkinsonization.

项目成果

MITOL regulates phosphatidic acid-binding activity of RMDN3/PTPIP51

MITOL 调节 RMDN3/PTPIP51 的磷脂酸结合活性

• DOI: 10.1093/jb/mvab153
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal of Biochemistry
• 作者: Ito Naoki;Takahashi Takara;Shiiba Isshin;Nagashima Shun;Inatome Ryoko;Yanagi Shigeru
• 通讯作者: Yanagi Shigeru