膵癌の治療抵抗性に関わる責任遺伝子ANXA8の機能的意義の解明と治療応用

阐明负责胰腺癌治疗抵抗的基因 ANXA8 的功能意义及其治疗应用

• 批准号: 22K15408
• 负责人: 黒木 秀作
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Oita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15408/
• 关键词: ANXA8; 膵癌; MAPK阻害薬; Annexin A8; MAPK阻害薬抵抗性

本年度は、ANXA8の発現に伴う細胞形質への影響の検証と、マウス皮下移植モデルにおけるANXA8標的療法の有効性の検証に取り組んだ。これまでの研究により、MAPK阻害薬に抵抗性の膵癌細胞株では、ANXA8の恒常的発現あるいはMAPK阻害薬処理による発現誘導が認められており、siRNAを用いてANXA8の発現を抑制すると、MAPK阻害薬に対する感受性が高まることを明らかにしている。そこで、まずはCRISPR/Cas9システムを用いてAMXA8ノックアウト細胞株を2株（PK-59KO、PK-1KO）樹立し、増殖能やMAPK阻害薬への感受性を調べた。元のANXA8のタンパク発現レベルがやや高いPK-1では、ANXA8のノックアウトによって、細胞増殖能が低下した。一方、元のANXA8のタンパク発現レベルがPK-1よりも低いPK-59では、ANXA8をノックアウトしても増殖能に大きな変化はみられなかった。また、PK-59細胞株では、ANXA8のノックアウトによってMAPK阻害薬処理後のアポトーシス能が亢進し、感受性が高まることを見出した。次に、樹立したPK-59KO株とその親株を用いてマウスに皮下移植し、腫瘍を形成した時点でMAPK阻害薬による治療実験を施行した。治療開始から3～4日毎に腫瘍の大きさを計測し、5週間後に腫瘍を摘出し重量を計測した。その結果、MAPK阻害薬治療群では未治療群と比較して顕著に腫瘍の増殖が抑制され、さらにANXA8をノックアウトしたPK-59KO株では、親株と比較して増殖抑制効果が高まる傾向が認められた。以上のことから、ANXA8は膵癌の治療標的分子として有効であることが示唆された。今後は、ANXA8の発現によって変動するシグナル経路の同定に進める計画である。

This year, ANXA8 has been proven to be associated with an influence on cell morphology, and subcutaneous transplantation of ANXA8 has proven to be effective in subcutaneous transplantation.これまでの Research により, MAPK blockade resistance の膵 cancer cell line では, ANXA8 のconstant appearance あるいはMAPK blockade treatment による発appears inductionが见められており、siRNAを suppressed by いてANXA8の発appearと, MAPK blocks the sensitivity of 薬に対する高まることを明らかにしている.そこで、まずはCRISPR/Cas9システムを Use いてAMXA8 ノックアウトcell strain を2 The strains (PK-59KO, PK-1KO) have the ability to establish and multiply MAPK, which inhibits the susceptibility to wormwood. The original ANXA8 high-density PK-1 is high, the ANXA8 high-resistance is low, and the cell proliferation ability is low. One side, Yuan's ANXA8's のタンパク発appears レベルがPK-1よりもlow PK-59では, ANXA8 をノックアウトしても multiplying energy に大きな変化はみられなかった.また, PK-59 cell line では, ANXA8 のノックアウトによってMAPK After treatment with the inhibitory drug, the energy and sensitivity of the patient are increased and the sensitivity is increased. In order to establish the PK-59KO strain and its parent strain, subcutaneous transplantation of the PK-59KO strain was carried out, and the MAPK-blocking treatment was carried out at the time of tumor formation. The size of the tumor was measured 3 to 4 days after the treatment started, and the weight of the tumor was measured after the tumor was removed 5 weeks later.そのResults, MAPK inhibition in the treated group and untreated group とComparison して镕敕敕敕敕にProliferation がInhibition され、さらにANXA 8をノックアウトしたPK-59KO strain has been compared with the parent strain and has a high propagation inhibitory effect and has a high tendency to recognize and control. The above-mentioned molecule ANXA8 and ANXA8 are effective in treating cancer. From now on, the ANXA8 will be the same as the current plan.

项目成果

Involvement of clusterin expression in the refractory response of pancreatic cancer cells to a MEK inhibitor.

• DOI: 10.1111/cas.15735
• 发表时间: 2023-05
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7

Enhanced phosphorylation of c-Jun by cisplatin treatment as a potential predictive biomarker for cisplatin response in combination with patient-derived tumor organoids.

顺铂治疗增强了 c-Jun 的磷酸化，作为与患者来源的肿瘤类器官相结合的顺铂反应的潜在预测生物标志物。

• DOI: 10.1038/s41374-022-00827-2
• 发表时间: 2022
• 期刊: Lab Invest.
• 作者: Tsukamoto Y;Kurogi S;Shibata T;Suzuki K;Hirashita Y;Fumoto S;Yano S;Yanagihara K;Nakada C;Mieno F;Kinoshita K;Fuchino T;Mizukami K;Ueda Y;Etoh T;Uchida T;Hanada T;Takekawa M;Daa T;Shirao K;Hironaka S;Murakami K;Inomata M;Hijiya N;M
• 通讯作者: M