日米における非アルコール性脂肪性肝炎のゲノム網羅的DNAメチル化解析

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①対象症例：先行研究で,日本人の非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)症例91例, NASH由来肝細胞がん症例22例,正常肝組織36検体を得ていた.米国のユタ大学ハンツマンがん研究所より, 米国人のNASH症例20例, NASH由来肝細胞がん症例11例のFFPE組織の供与を受けた.②対象症例のメチローム解析：日本人の症例については,凍結組織切片からフェノール・クロロホルム法と透析によりDNAを抽出し,Infinium Methylation450 BeadChip (Illumina社)によりメチローム解析をおこなっていた.米国のFFPE組織については,NASH症例の肝組織,　NASH由来肝細胞がん症例のがん組織および非がん肝組織からGeneRead DNA FFPE Kit(QIAGEN社)を用いてgenomic DNAを抽出し, 日本人同様にメチローム解析をおこなった.③解析結果：すでに取得済の日本のメチロームデータと②で新たに得られた米国のメチロームデータを主成分分析に供した. その結果, NASHは正常肝組織と明らかに異なるDNAメチル化プロファイルを示し, NASHの中でも米国人検体と日本人検体は異なる傾向が伺えた. そこで, NASHにおけるDNAメチル化異常がNASH由来肝細胞がんに継承され、そのDNAメチル化異常が発現異常に帰結する可能性のある候補がん関連遺伝子を, 日米の症例でそれぞれ同定した. 日米に共通してB3GNT3・MOSC1・FUT4遺伝子が同定され, これらの遺伝子のDNAメチル化異常のNASH由来肝発がん過程への普遍的な寄与が示唆された. 他方で, 日米間で異なるDNAメチル化状態を示すNASH由来肝細胞がん関連遺伝子が複数同定され, 人種・生活習慣の相違に基づくと見られる, NASH由来肝細胞がん発生過程の分子基盤の多様性が明らかになった.