微小環境に応答するPolycomb群依存的ながん幹細胞性質の獲得メカニズムの解明

阐明 Polycomb 群体依赖性获得癌症干细胞特性响应微环境的机制

• 批准号: 22K15533
• 负责人: 原地 美緒
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15533/
• 关键词: 脳腫瘍; エピジェネティクス; Polycomb群; EGFR; 幹細胞性質; 微小環境; 治療抵抗性; 幹細胞ニッチ; 腫瘍学; ポリコーム; polycomb

最悪性度の脳腫瘍である神経膠芽腫（グリオブラストーマ）は、当初は治療効果が見られる抗がん剤や放射線などの標準治療に対して急速に治療抵抗を示すことが知られており、これが完治の大きな障壁となっている。その主な一因として“がん幹細胞”と呼ばれる治療抵抗を持つ細胞集団が腫瘍内に残ることが再発の原因となっていると考えられている。DNA配列に変異が見つからないにも関わらず幹細胞的な性質をもった集団が現れることから、申請者は、この幹細胞性質はエピジェネティクス因子Polycomb群によって引き起こされているのではないかと考え、本研究に着手した。具体的には、Polycomb群の動体解析を主軸とした、培養系での網羅的なエピゲノム解析と、脳腫瘍マウスを用いた個体や組織レベルでの評価を行うことを本研究課題に設定した。本研究は2年を予定しており、今年度の結果として、治療抵抗性獲得モデル（ニューロスフェア形成実験）の実験条件の精査をした上で、シングルセルトランスクリプトームや一通りのChIPやATACseqにおけるデータ取得を行った。その結果として、幹細胞性質を獲得するにあたり原因となる遺伝子群の同定を行った。今後はこの遺伝子群や、その上流の制御因子となるPolycomb群に対する変異細胞をクリスパーコンストラクトを用いて作製し、培養細胞や脳腫瘍モデルマウスを用いた表現型の評価を行う予定である。

已知胶质母细胞瘤是最严重的脑肿瘤，它迅速证明了对标准治疗（例如抗癌药物和辐射）的耐药性，最初表现出治疗作用，这是完全治愈的主要障碍。这样做的主要原因之一是，耐药性（称为“癌症干细胞”）的细胞群的复发仍然存在于肿瘤内。申请人认为，这种干细胞特性可能是由表观遗传因子多肉体组引起的，并且由于在DNA序列中未发现突变，但由于存在具有干细胞特性的种群，因此开始了这项研究。具体而言，该研究主题是在培养系统中进行全面的表观基因组分析，主要集中于对多肉液组的动态分析，并使用脑肿瘤小鼠在个人和组织水平上评估它们。这项研究计划进行两年，并且由于本财政年度，我们仔细检查了治疗耐药性采集模型的实验条件（Neurosphere形成实验），然后使用单细胞转录组，All Chip和Atacseq获取数据。结果，确定了在获取干细胞特性中为导致的基因组。将来，该基因组的突变细胞和上游调节剂的PolyComb组将使用更清晰的构造产生，并将使用培养的细胞和脑肿瘤模型小鼠评估表型。