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ER陽性乳癌における予後不良因子FKBP52の治療標的としての可能性

FKBP52（一种不良预后因素）作为 ER 阳性乳腺癌治疗靶点的可能性

基本信息

批准号：
22K15542
负责人：
羽原誠
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15542/
关键词：
ER陽性乳がん乳がんプロリン異性化酵素エストロゲン受容体 ER FKBP FKBP52 FKBP51

项目摘要

本研究の目的は、独自に同定したエストロゲン受容体(ER)陽性乳がんの予後不良因子であるプロリン異性化酵素FKBP52(FK506 Binding Protein 52)の機能を解明し、プロリン異性化によるがん増殖制御機構を解明することである。我々はFKBP52によるERαの制御メカニズムを解明するため、タンパク質の安定性を制御しているユビキチンリガーゼに注目した。FKBP52はユビキチンリガーゼであるBRCA1と結合し、ERαを安定化させることを明らかにした。BRCA1の発現を抑制するとERαの分解が亢進し、FKBP52はBRCA1とERαの結合を促進した。BRCA1の他にもERαを制御するユビキチンリガーゼを見出しており、解析を進めている。FKBP52の乳がん治療標的としての可能性を検証するため、内分泌治療抵抗性乳がん細胞株におけるFKBP52阻害の影響を評価した。通常のER陽性乳がん細胞株での結果と一致して、内分泌治療薬であるフルベストラントに抵抗性となった乳がん細胞株においてもFKBP52の阻害によりERαの発現および細胞増殖が低下し、治療抵抗性乳がんにFKBP52阻害が有効である可能性を示した。FKBP52阻害による抗がん剤の創出を目指して、FKBP52を阻害する低分子化合物のスクリーニング系の検討、構築を進めた。NanoBiT法による、ERαを含むFKBP52の標的候補とFKBP52間の相互作用をモニターする系を構築した。スクリーニング、創薬関連のセミナーに参加し、実施計画を進めている。以上の様に、FKBP52によるERα制御メカニズムの解明や阻害剤スクリーニング系の構築を進め、FKBP52を標的とした乳がんの新規治療法開発を目指している。

The aim of this study was to elucidate the function of FKBP52 (FK506 Binding Protein 52), a novel heterotrophic enzyme, in the identification of ER-positive receptors and their future adverse factors. We are looking forward to seeing you in the future. FKBP52 is the first time that the BRCA1 has been stabilized. BRCA1 expression is suppressed, ERα decomposition is enhanced, and FKBP52 promotes BRCA1 and ERα binding. BRCA1's other ERα control system is called "Open Source" and "Open Source". FKBP52 as a therapeutic target for breast cancer: evidence and evaluation of the effects of FKBP52 on endocrine therapy resistant breast cancer cell lines The results of ER-positive breast cancer cell lines were consistent with those of normal breast cancer cell lines. Endocrinology therapy showed the possibility of inhibition of ERα production and cell proliferation by FKBP52 in breast cancer cell lines. FKBP52 is a new type of low molecular weight compound. The NanoBiT method is used to construct a system of interactions between target candidates and FKBP52. In addition, it is necessary to participate in and implement the project in the process of creating and developing the relationship between them. In the above context, FKBP52 is the target for the development of new therapeutic methods for the treatment of breast cancer.