新規免疫治療標的やバイオマーカー同定のための胃癌腹膜播種の動的免疫微小環境の解析

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近年、免疫チェックポイント阻害剤に代表される免疫治療が臨床試験での有効な治療成績を基に臨床応用されているが、胃癌の最多の転移形式である胃癌腹膜播種への治療効果は乏しく、胃癌腹膜播種特有の腫瘍免疫微小環境の解明が望まれる。本研究は、癌性腹水を利用し胃癌腹膜播種の免疫治療抵抗性に関わる因子の同定を目指している。まず、免疫治療による胃癌腹膜播種の免疫プロファイルの経時的変化を同定するために、胃癌腹膜播種患者の免疫治療前後の癌性腹水を探索した。治療詳細を含む臨床情報から計31症例の適格症例を同定したが、その大半が免疫治療をごく短期間受けた後に死亡した症例であり、免疫治療による腹腔内の腫瘍免疫微小環境のリモデリングを十分に観察できない可能性が示唆された。そのため、同一患者の治療前後の比較ではなく、治療経過や採取時期の異なる患者の腹水検体を用いて、生物統計学的手法にて腹水がん細胞のサブクローン進化構造を解明する方針とした。このサブクローンは異なる遺伝子変異の組み合わせをもつ細胞集団でしばしば治療抵抗性と関連することが報告されており、治療効果や生存などの臨床情報と照らし合わせることで免疫治療抵抗性の解明に寄与することが期待される。現在、パイロット研究として8症例の胃癌腹膜播種患者サンプルを全エクソームシークエンス（WES）、シングルセルRNAシークエンス(scRNA seq)へ提出し、生物統計学者との共同研究で解析を進めている。観察された変異をベースとし個々の細胞を細胞亜集団に分け、サブクローン進化の系統樹構築に着手している。現在得られた情報では、腹膜播種細胞においては分岐系統でなく線形系統のサブクローン進化を推定している。また、ごく限られた数ではあるが、癌細胞と骨髄系細胞の両方の特徴を有する細胞亜集団が同定され、胃癌腹膜播種の免疫微小環境との関連について検討を行っている。