Microglia-astrocyte interaction in the pathogenesis of a unique hereditary leukoencephalopathy

小胶质细胞-星形胶质细胞相互作用在独特遗传性白质脑病发病机制中的作用

• 批准号: 22K15642
• 负责人: 濱谷 美緒
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15642/
• 关键词: ミクログリア; アストロサイト; 遺伝性白質脳症

本研究では、「軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症白質脳症(ALSP)におけるミクログリア(MG)は、CSF1R遺伝子変異を背景に老化・感染などの後天的刺激が加わることでアストロサイト(AS)を活性化し、白質脳症を発症を誘導する」の仮説のもと、患者由来iPS細胞(iPSC)とALSP剖検脳組織を用いALSP病態に迫る。2022年度は、iPSCからMGの分化方法を研究室内で確立した。実際、CSF1RシグナルはMGを含む単球系細胞の分化・成熟・生存に不可欠な因子であり、前駆細胞やMGの分化はALSP患者群で不良であった。一方、持続的かつ長期のリガンド刺激により分化効率は改善し、最終的に十分量のMG分化に成功した。患者iPSC5株、健常者iPSC5株由来のMGについてRNAsequencingを行い、2022年度末にかけて結果の解析を行った。結果、ALSP-MGではASを活性化する因子(TNFやC1Q、IL1A)はいずれも有意な変化を認めなかった。ALSP-MGでは、糖代謝、脂肪酸代謝がいずれも低下し、低エネルギー状態にあった。一方、グルタミントランスポーターと代謝酵素グルタミナーゼの発現亢進を認め、エネルギー源としてグルタミンの利用が示唆された。グルタミンはグルタミナーゼによりグルタミン酸に代謝される。ALSP-MGではグルタミン酸を分解するグルタミン酸脱水酵素の発現は亢進せず、グルタミン酸が蓄積することが示唆された。グルタミン酸は、神経毒性をもち多くの神経変性疾患でその関与が示唆されている。また、グルタミン酸はASの活性化・増殖を促進することも知られる。以上より、申請者は「CSF1R遺伝子変異はMGの細胞内代謝をグルタミン代謝に偏倚させ、代謝産物であるグルタミン酸放出が増加することでASの増生を促し、軸索障害をもたらす」という仮説を立て、以後検証を進める予定である。

In this study, patients with adult leukoplasias (ALSP), patients with adult leukemia (MG) and patients with pigmented leucorrhea (MG) and those with pigmented infections (AS) were treated with stimulation of aging and infection the day after tomorrow. The patient's iPS cell (iPSC) ALSP section tissue was forced to use ALSP disease. In the year 2022, the division method of iPSC and iPSC was established in the laboratory. International, CSF1R and MG data show that globular cells differentiate and mature and survive, while progenitor cells differentiate into MG and ALSP patients are undesirable. On the other hand, the rate of differentiation was improved by long-term stimulation, and the most successful differentiation of MG was successful. The iPSC5 strains of the patients and the iPSC5 strains of the normal patients were isolated from MG patients, and the results were analyzed and analyzed at the end of 2022. Results: the activation of AS factors (TNFs C1Q, IL1A) was intentionally induced by ALSP-MG. ALSP-MG, glycosylated, fatty acid substituted, low, low. On the other hand, the enzyme was used to show signs of hyperactivity, and the source of the enzyme was detected. I don't know what to do. I don't know what to do. ALSP-MG, acid decomposition, acid dehydration enzyme, acid dehydration enzyme, acid, acid, acid dehydrase, acid dehydration, acid The symptoms of acid, toxicity, sexual disorders and instigation of sexual diseases. The active colonization of AS promotes the development of acidosis. The above, the applicant, the CSF1R, the applicant, the applicant, the applicant and the applicant.