Microglia-astrocyte interaction in the pathogenesis of a unique hereditary leukoencephalopathy

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本研究では、「軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症白質脳症(ALSP)におけるミクログリア(MG)は、CSF1R遺伝子変異を背景に老化・感染などの後天的刺激が加わることでアストロサイト(AS)を活性化し、白質脳症を発症を誘導する」の仮説のもと、患者由来iPS細胞(iPSC)とALSP剖検脳組織を用いALSP病態に迫る。2022年度は、iPSCからMGの分化方法を研究室内で確立した。実際、CSF1RシグナルはMGを含む単球系細胞の分化・成熟・生存に不可欠な因子であり、前駆細胞やMGの分化はALSP患者群で不良であった。一方、持続的かつ長期のリガンド刺激により分化効率は改善し、最終的に十分量のMG分化に成功した。患者iPSC5株、健常者iPSC5株由来のMGについてRNAsequencingを行い、2022年度末にかけて結果の解析を行った。結果、ALSP-MGではASを活性化する因子(TNFやC1Q、IL1A)はいずれも有意な変化を認めなかった。ALSP-MGでは、糖代謝、脂肪酸代謝がいずれも低下し、低エネルギー状態にあった。一方、グルタミントランスポーターと代謝酵素グルタミナーゼの発現亢進を認め、エネルギー源としてグルタミンの利用が示唆された。グルタミンはグルタミナーゼによりグルタミン酸に代謝される。ALSP-MGではグルタミン酸を分解するグルタミン酸脱水酵素の発現は亢進せず、グルタミン酸が蓄積することが示唆された。グルタミン酸は、神経毒性をもち多くの神経変性疾患でその関与が示唆されている。また、グルタミン酸はASの活性化・増殖を促進することも知られる。以上より、申請者は「CSF1R遺伝子変異はMGの細胞内代謝をグルタミン代謝に偏倚させ、代謝産物であるグルタミン酸放出が増加することでASの増生を促し、軸索障害をもたらす」という仮説を立て、以後検証を進める予定である。