スプライシング関連タンデムリピートが遺伝性疾患の病態に果たす役割の解明

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本研究の目的は、Genotype-Tissue Expression（GTEx）コンソーシアムが生み出した800人以上のドナーの全ゲノムシーケンシング（whole genome sequencing、WGS）と全身の組織のRNAシーケンシング（RNA-sequencing、RNA-seq）を用いてスプライシング関連タンデムリピートのカタログを作り、リピート伸長病のメカニズムを網羅的に明らかにすることである。昨年度は、49組織にわたってスプライシング関連タンデムリピートのカタログを作製した（11,626個、偽陽性率5%）。スプライシング関連タンデムリピートの中には、１）エクソニックスプライシングエンハンサーを伸長させる、２）エクソンとスプライシングブランチ部位の間の距離を変化させる、３）スプライシング制御因子であるTDP43とRNAの結合を変化させる等のメカニズムを介してスプライシングを変化させていると考えられる例が存在した。また、スプライシング関連タンデムリピートの中に、脊髄小脳変性症6、脊髄小脳変性症12，筋強直性ジストロフィー1という3つのリピート伸長病の原因座位（各々CACNA1A、PPP2R2B、DMPK遺伝子のタンデムリピート）が含まれていた。CACNA1AとPPP2R2Bのリピートについては、GTExプロジェクトの一般集団とリピート伸長病患者を比較した結果、一般集団でも軽度ながら患者と同様のスプライシング変化を起こしていた。これらの結果は、一般集団のデータを用いてリピート伸長病の病理メカニズムを予測することが可能であることを示唆している。本カタログは将来的に様々なリピート伸長病の病態メカニズムの理解に役立つことが期待される。