スプライシング関連タンデムリピートが遺伝性疾患の病態に果たす役割の解明

阐明剪接相关串联重复在遗传病病理学中的作用

• 批准号: 22K15646
• 负责人: 浜中 耕平
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15646/
• 关键词: タンデムリピート; スプライシング; リピート伸長病; 脊髄小脳変性症; 量的形質座位; QTL

本研究の目的は、Genotype-Tissue Expression（GTEx）コンソーシアムが生み出した800人以上のドナーの全ゲノムシーケンシング（whole genome sequencing、WGS）と全身の組織のRNAシーケンシング（RNA-sequencing、RNA-seq）を用いてスプライシング関連タンデムリピートのカタログを作り、リピート伸長病のメカニズムを網羅的に明らかにすることである。昨年度は、49組織にわたってスプライシング関連タンデムリピートのカタログを作製した（11,626個、偽陽性率5%）。スプライシング関連タンデムリピートの中には、１）エクソニックスプライシングエンハンサーを伸長させる、２）エクソンとスプライシングブランチ部位の間の距離を変化させる、３）スプライシング制御因子であるTDP43とRNAの結合を変化させる等のメカニズムを介してスプライシングを変化させていると考えられる例が存在した。また、スプライシング関連タンデムリピートの中に、脊髄小脳変性症6、脊髄小脳変性症12，筋強直性ジストロフィー1という3つのリピート伸長病の原因座位（各々CACNA1A、PPP2R2B、DMPK遺伝子のタンデムリピート）が含まれていた。CACNA1AとPPP2R2Bのリピートについては、GTExプロジェクトの一般集団とリピート伸長病患者を比較した結果、一般集団でも軽度ながら患者と同様のスプライシング変化を起こしていた。これらの結果は、一般集団のデータを用いてリピート伸長病の病理メカニズムを予測することが可能であることを示唆している。本カタログは将来的に様々なリピート伸長病の病態メカニズムの理解に役立つことが期待される。

The purpose of this study is to create a catalog of splicing-related tandem repeats using whole genome sequencing (WGS) and whole-genome sequencing (RNA-sequencing, RNA-seq) of more than 800 donors produced by the Genotype-Tissue Expression (GTEx) consortium to catalogue splicing-related tandem repeats, and to comprehensively clarify the mechanisms of repeat elongation disease.去年，我们在49个组织中创建了与剪接相关的串联重复序列的目录（11,626个案例，误报率为5％）。在与剪接相关的串联重复序列中，在某些情况下，人们认为剪接通过诸如1）扩展外显剪接增强器之类的机制进行了改变，2）更改外显子和剪接分支位点之间的距离，以及3）更改旋转调节器TDP43的结合到RNA。与剪接相关的串联重复序列包括三个用于复发性伸长疾病的病因基因座：脊髓脑衰变6，脊髓脑脑干退化12和肌动型增生症1（分别是DMPK基因的串联重复序列）。关于CACNA1A和PPP2R2B的重复序列，将GTEX项目的一般人群与重复延伸疾病的患者进行比较时，总体也显示出与患者类似的轻度剪接变化。这些结果表明，有可能使用普通人群的数据来预测重复延伸疾病的病理机制。预计该目录将帮助您了解未来各种重复延伸疾病的病理机制。