GPCR間相互作用に基づくmGluR1のアミロイドβオリゴマー毒性拮抗作用の解明

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アルツハイマー病におけるシナプス毒性ににおいて、可溶性アミロイドβオリゴマー(Aβo)と正常プリオンタンパク質(PrPC)の複合体が関与するとされている。Aβo-PrPC複合体は、5型代謝型グルタミン酸受容体(mGluR5)との結合により細胞内にシグナルを伝達し、シナプスの消失等のシナプス毒性を発揮する。一方、mGluR5と相同性の高い1型代謝型グルタミン酸受容体(mGluR1)は、同じくAβo- PrPC複合体と結合するにも関わらず寧ろシナプス毒性に拮抗する作用を示す。相同性の高いmGluR1とmGluR5でなぜこのような違いがあるのか、そのメカニズムは未解明である。申請者は、mGluR1がGABA-B受容体(GBR)と結合し、GBRのシグナルを弱めることを報告しており、またmGluR5はGBRとの結合能をもたないことを見出した。GBRの抑制はアルツハイマー病において記憶障害の改善に作用する報告があり、この作用に基づく治験も行われている。これらを踏まえ、本研究では「mGluR1はGBRとの結合を介したGBRシグナル抑制作用によりシナプス毒性に拮抗する」と仮説を立て、mGluR1とmGluR5のGBRに対する結合能の差異を基点として両者のシナプス毒性の違いを解明することを目的としている。本年度は、受容体間の結合能やシグナル調節について詳細な検討を可能にするため、GBR恒常発現HEK細胞、GBR恒常発現mGluR1誘導発現HEK細胞、及びGBR恒常発現mGluR5誘導発現HEK細胞を作成した。これらの細胞を用いて、GBRに対するmGluR1の結合能やシグナル調節をmGluR5と比較する形で解析を進めている。また今回作成したHEK細胞株により、これまで導入が困難であった1分子レベルでの局在評価技術の導入が可能となり、現在条件を検討中である。